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各癌种FGFR突变率7% 厄达替尼打响靶向FGFR第一枪
FGFR成纤维细胞生长因子受体（共包含FGFR1-4）属于跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）家族，是成纤维细胞生长因子（FGF）的高亲和力受体。FGF家族有22个已知配体与FGFR家属相结合。FGF/FGFR途径与细胞增殖、分化、凋亡和迁移有关，通路异常信号传导与多种恶性肿瘤的发生、增殖、转移和分化相关。
在一项4853例的各癌种NGS检测结果[1]发现，FGFR通路异常的发生频率为7%，遍布各癌种，尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。
厄达替尼是一种激酶抑制剂，可以结合并抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的酶活性，还可以与RET、CSF1-R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2结合。此外，厄达替尼抑制FGFR磷酸化和信号转导，降低表达FGFR基因改变的细胞系的细胞活力，包括点突变、扩增和融合。
2019年4月12日，厄达替尼获得FDA批准上市，用于治疗携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。是尿路上皮癌获批的首个靶向药，也是FGFR靶点的全球首个获批药物。
厄达替尼获批上市，填补了FGFR领域的空白，也大大改善了FGFR突变的患者的治疗现状，那么厄达替尼的疗效如何呢？
02
尿路上皮癌：整体ORR40% 免疫治疗失败后ORR59%
厄达替尼获准上市治疗尿路上皮癌，是基于研究BLC2001[2]，BLC2001 (NCT02365597)是一项多中心、开放标签、单臂研究。研究纳入了87例患者可评估疗效，这些患者在至少一次化疗之前或之后发生了进展，并且至少有一个以下的基因改变：在中心实验室进行的CTA检测发现FGFR3基因突变或FGFR基因融合。
研究结果表明
接受厄达替尼靶向治疗后ORR为40%，FGFR基因突变的患者对免疫治疗反应率比无突变者要低（22例仅1例对免疫治疗有反应），但其中有59%（13例）的患者在免疫治疗失败后对Erdafitinib（厄达替尼）有响应，客观有效率为59%。中值无进展生存期的为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。13%的患者因不良事件而停止治疗，无治疗相关的死亡。
03
厄达替尼治疗FGFR融合胆管癌，ORR67%！
胆管癌中FGFR突变频率较高，约占10%-16%。因此胆管癌成为FGFR药物重要的阵地，相关靶向药物和数据较多。2019ASCO大会上公布了厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌的数据，研究同年发布在著名期刊JCO上[3]。
结果显示
结果显示：厄达替尼治疗FGFR融合的胆管癌患者，ORR高67%！碾压一众靶向药物，但局限是纳入患者较少，结论需要进一步验证。
04
实体瘤泛癌种潜力 疗效与突变类型有关
在一项厄达替尼治疗晚期或难治性实体瘤的多中心I期研究中（NCT01703481）[4]，评估了厄达替尼在多个实体瘤中的治疗疗效。
研究纳入187例晚期或难治性实体瘤患者，76%（142/187）患者经历过手术治疗，100%患者经历过放疗，99%（186/187）患者经历过系统治疗，97%（181/187）患者经历过化疗，14%（26/187）患者经历过免疫治疗。患者包括胆管癌（n=11）、胶质母细胞瘤（n = 13）、尿路上皮癌（n = 30）、非小细胞肺癌（n=24）、乳腺癌（n=36）、卵巢癌（n=11）、头颈癌（n = 11）、胃癌（n = 2）和其他肿瘤（n=49）。FGFR状态如下表所示，有135例患者（72％）具有可识别的FGFR改变，最常见的是58例（31％）发生FGFR突变和融合，45例（24％）发生FGFR扩增，5例患者（3％）发生了FGFR突变/融合共增变，52例（28％）的FGFR状态不明确或为阴性。
结果显示
1
安全性
治疗有关的不良反应（TEAE）最常见的是高磷血症（64％），口干（42％）和乏力（28％），严重程度一般为1/2级。仅有一例发生3级高磷酸盐血症。
在43％的患者中观察到皮肤变化，33％的患者中观察到指甲的变化，53％的患者出现眼部疾病，大部分皮肤，指甲和眼睛毒性严重程度为1/2级，该毒性可逆。
3级TEAE包括贫血（n = 17，9％）、口腔炎（n = 12，6％）、乏力（n=10，5％）。
2
疗效
尿路上皮癌和胆管癌对厄达替尼反应最好。对具有FGFR基因组改变（突变或融合）的可评估反应的患者进行分析，尿路上皮癌（UC）的ORR为46％（12/26），中位缓解持续时间（mDoR）为5.6个月，mPFS为5.1个月。连续给药（每天9 mg）疗效更佳。
11名胆管癌（CCA）均具有FGFR突变或基因融合（3例具有FGFR突变，8例具有FGFR融合）。ORR为27％（3/11）。mDoR11.4个月。每天10mg间歇给药效果更好。
在92位具有FGFR突变或融合的可评估的患者中，有19位达到PR（21％）和19位达到SD（21％）。
可评估的164例患者中有21例（12.8％）获得了PR。其他肿瘤类型的ORR均小于10％：卵巢癌，乳腺癌，NSCLC和其他癌症分别为9％（1/11），9％（3/34），5％（1/21）和2％（ 1/58）。
进一步对于23名可评估具有FGFR基因扩增的患者进行分析，19名患者具有FGFR1扩增（13例乳腺癌，1例CRC，2例卵巢癌，1例黑色素瘤，1例神经内分泌癌和1例NSCLC）；3例具有FGFR2扩增（2例乳腺癌和1例NSCLC）；1名胆囊患者携带FGFR3扩增。除了两名乳腺癌患者（均携带FGFR2扩增）外，携带FGFR基因扩增的患者中几乎观察反应。这说明厄达替尼对FGFR突变或融合具有良好的活性，但对FGFR基因扩增反应不佳。这也说明如果纳入患者均为FGFR突变或融合患者，整体ORR可能会进一步提高，期待后续的数据。
除了在FGFR突变或融合患者中有疗效，RAS / RAF野生型或许是厄达替尼的潜在受益人群。
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RAS / RAF野生型结直肠癌 厄达替尼反应率28%
一项研究[5]评价了RAS和RAF野生型对FGFR抑制剂厄达替尼敏感性的研究中，纳入了25个患者来源的肿瘤起始细胞（TIC），患者均为RAS和RAF野生型，结果显示，厄达替尼单药反应率为28%，高于厄洛替尼单药（20%）和厄达替尼+厄洛替尼（21%）。
注：R代表有反应 NR代表无反应
作为全球首个上市的FGFR靶向药物，厄达替尼目前已经在全球开展了涵盖NSCLC、转移性乳腺癌等实体瘤和非霍奇性淋巴瘤等血液肿瘤的研究，实体血液全覆盖，目前一些实体瘤的研究已经开展到2期，期待更多的数据支持，惠及更多患者。
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