四代EGFR-TKI研发进度，鉴奥希替尼耐药处理汇总

// 导语：

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2020进入黄金十月，随着肿瘤盛会的陆续举办，带来了今年全球的最新药物进展。肺癌EGFR方面，四代EGFR-TKI的研发牵动亿万肺癌患者的心。今天就为读者朋友盘点一下2020年EGFR靶点出现的四代新药以及目前临床实际中我们能解决奥希替尼耐药的用药方案。

1、针对C797S继发突变的BLU-945临床前验证数据

BLU-945是一种专门针对奥希替尼耐药原因中T790M/C797S共发突变引发的奥希替尼耐药及其他T90M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物。多项研究分析显示，三代EGFR靶向药耐药的患者人群当中，20%-40%会产生Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三突变。此次ESMO大会上公布了该药在临床前的研究数据。

研究结果显示，从利用奥希替尼耐药的NSCLC患者的EGFR del/T790M/C797S突变肿瘤细胞株制备异体移植的小鼠模型中，采用BLU-945 100mg/kg 每天两次口服治疗，肿瘤出现明显的缩小。

从另一位多线治疗且奥希替尼耐药NSCLC患者身上提取肿瘤组织制备EGFR del/T790M/C797S突变异体移植活体模型，采用BLU-945联合吉非替尼或奥希替尼治疗，肿瘤缩小更为显著。

研究结论：

对于奥希替尼耐药后出现C797S共发突变的耐药肿瘤细胞，BLU-945单药或联合奥希替尼或吉非替尼均可使肿瘤显著缩小。可以作为这类耐药原因的绝佳候选药物。

2、针对HER3靶点的U3-1402一期临床结果

在处理奥希替尼耐药上，部分研究人员独辟蹊径，不在EGFR（HER1）做文章，而是寻找了其同类通路HER3。研究表明，高达80%的EGFR突变NSCLC中存在HER3表达。U3-1402就是针对HER3的一款“抗体偶联药”(ADC)，靶向药上连着一种常规化疗药物分子，能让抗体精准锚定癌细胞的同时实现化疗药的“精准打击”。

研究设计：

一期临床试验纳入了57名NSCLC患者，之前均接受过EGFR TKI治疗，86%接受过奥希替尼治疗、90%接受过含铂化疗，40%接受过免疫治疗，中位治疗线数为4，脑转移27例（27%）。所有患者接受U3-1402 5.6mg/kg，每三周一次的治疗。

试验结果：

总有效率25%，疾病控制率70%，中位缓解持续时间6.9个月。在EGFR T790M突变、EGFR C797S突变、MET基因扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变患者中均观察到肿瘤部分缓解。常见不良反应（20%）为乏力（3级及以上9%），恶心（3级及以上 4%）、血小板下降（3级及以上28%）、食欲下降（3级及以上2%）、中性粒细胞下降（3级及以上19%）、呕吐（3级及以上2%）、脱发、贫血（3级及以上9%）和便秘。有3例患者发生间质性肺炎。

U3-1402为临床处理奥希替尼耐药提供了独特的治疗思维，但整体有效率尚有待提高，期待某种联合治疗方式的出现提升整体有效率。但其最大的优势在于能够覆盖广泛的奥希替尼耐药人群，利弊兼具，期待后续的研究数据报道。

3、针对C797S的CH7233163的临床前数据

今年AACR上报道了一款针对于C797S共发突变的四代靶向药物，近期公布了其分子式。正如前文所讲，EGFR C797S继发突变是奥希替尼的主要耐药机制，占比约为21%。CH7233163 属于ATP竞争的非共价抑制剂，结合于EGFR的αC-helix-in构象。

研究结果：

体外肿瘤细胞株和小鼠实验均显示，CH7233163对EGFR 719S、Del19、L858R、Del 19/T790M、L858R/T790M、Del 19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S突变均又显著抑瘤效应。

4、Amivantamab（JNJ-6372）单药及联合Lazertinib一期临床研究

Amivantamab是靶向EGFR以及cMET的人源化双特异性抗体。能够一直EGFR以及cMET的磷酸化，以及下由信号的激活，并有较强的ADCC。

JNJ6372单药研究结果：

JNJ-6372的一项I期临床研究（NCT02609776）纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。JNJ-372的I期临床剂量方案，28天一个周期，第一个周期1050mg或1400mg每周一次，第二个周期开始1050mg或1400mg每二周一次。

结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。单药有效但不高，继而引发了后续的联合用药。

常见不良反应为输液反应、皮疹、乏力、呼吸困难、甲沟炎、血白蛋白减少、瘙痒、恶心、便秘、头晕、头痛、肺炎和食欲下降等。JNJ-372耐受性良好，9%患者发生3级以上药物相关不良反应，其中只有1例4级脂肪酶升高，4%的患者减量，8%的患者因不良反应终止治疗，没有患者因不良反应死亡。

JNJ6372+三代TKI靶向药Lazertinib研究结果：

Lazertinib是不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在一项I期临床研究试验发现，JNJ-372联合240mgLazertinib时，奥希替尼耐药患者组，45例EGFREGFR Del19或L858R突变的奥希替尼耐药NSCL患者，总有效率36%，疾病控制率96%。中位随访时间4个月，中位无进展生存期仍未成熟。

常见不良反应为皮疹（85%，3级4%），输液反应（65%），甲沟炎（53%），低蛋白血症（37%），口腔炎（33%），瘙痒（28%）等，3级以上不良反应比例为11%。

JNJ6372目前已经纳入国家CDE的优先审批中，上市有望，也是以上四代EGFR-TKI中较为有希望最快进入临床应用的方案。

目前临床可用于处理奥西替尼耐药的治疗方案汇总

以上的四代EGFRF-TKI靶向药物虽然为我们带来了无限希望，但是绝大多数仍然处于临床前研究阶段。用于临床仍有待时间。下面为患者朋友总结一下目前临床现有手段下，我们可以采用哪些非化疗手段处理奥希替尼耐药患者。

首先看一下奥希替尼耐药患者的基因突变情况，分析耐药的继发原因，下图来自于一项法国的回顾性研究：

分析显示，150例（66%）患者肿瘤进展，73例患者可提供肿瘤标本。13%患者出现C797S突变，11%患者出现MET扩增，以上两项为最常见的耐药机制。5例（9%）患者出现组织学改变，转化为其他类型的肺癌特别是小细胞肺癌。对于T790M+患者，68%患者丧失了T790M突变。总体耐药突变的主因与AURA3研究的分析结果相似（获得性耐药突变 21%、MET扩增19%为主要原因），但检出比例相对少一些.

这些研究证实耐药后最常见的分子改变为C797S突变和MET扩增，以及小细胞肺癌的类型转化。因此，患者朋友在奥希替尼耐药后，要积极进行基因检测，分析是否属于上述3种常见原因，如果属于，目前临床均有相应的处理方法。

1、C797S突变，最主要的耐药原因。注意区分顺式反式图突变

AURA3研究中，奥希替尼耐药后的C797X突变最为常见，占15%，甚至所有C797X突变都为顺式突变。顺式突变和反式突变的治疗选择不同。

C797S反式突变：1代+3代

T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合奥希替尼治疗。

真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变的国内个案，一例42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。

C797S顺式突变：布加替尼+西妥昔单抗

T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗。

一例肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制

2、MET扩增，采用双靶点的联合方案即可处理！

MET扩增为奥希替尼另一项常见的耐药原因，约占20%左右。处理方法是采用两个靶点的联合方案，EGFR靶向药+MET靶向药。

经典研究，奥希替尼联合沃利替尼，DCR达69%。在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。有效率ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。

3、小细胞肺癌转化也是奥希替尼耐药中的一大机制，联合方案制服！

从非小转化成小细胞，也是奥西替尼耐药的原因之一，特别是对于某一单发病灶出现异常增大，治疗疗效与其他肿瘤病灶不同步时，可结合肿标异常充分考虑小细胞类型转化的可能。对于这类耐药患者，治疗方案可以采用奥西替尼联合EP化疗这样的非小/小细胞肺癌兼具的联合治疗方案。

4、另类机制冲击，PD1联合抗血管靶向药阿帕替尼

免疫治疗在NSCLC治疗中有突破性进展，但单药治疗有效率并不高，因此进一步研究免疫与抗血管药物联合，提高有效率。该方案虽然主要用于无基因突变患者，但对于靶向化疗多线耐药的基因突变患者也值得一试。

真实案例：国产PD1+阿帕替尼四线用药，3个月PR

患者女，55岁，2018年1月临床诊断：肺腺癌 IV期 EGFR L858R突变。

一线：吉非替尼1个月获部分缓解，治疗第3个月评价：疾病进展（2018-05~2018-08，最佳疗效评价PR）。PFS≈3个月。肿瘤组织二次活检，基因检测：未检测到T790M突变。

二线：试用奥希替尼 2个月，疾病进展(PD)。

三线：培美曲塞+奈达铂×4（2018-10 ~ 2019-01，最佳疗效评价PR），PFS≈3个月。

四线：国产PD-1单抗 200mg q3w + 阿帕替尼 0.25g qd po×5 （2019-01 ~ 2019-04，最佳疗效评价PR），PFS＞5个月。

5、局部进展，可不换药，加上放疗/手术等局部治疗手段

奥希替尼耐药后，还需要看进展模式。遇到以下三种情况，最新NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

①无症状进展；②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立病灶。

6、小型研究显示，奥西替尼耐药后，可不换药，继续加用阿帕替尼，比更换为化疗患者PFS时间更长！

近期ESMO上公布一项研究显示，阿帕替尼联合靶向药物中位PFS阿帕替尼组（250mg+既往EGFR-TKI剂量）达到化疗组（培美曲塞或长春瑞滨联合铂类）两倍多，显著延缓耐药发生。有效率上，两组的ORR和DCR相近。

希望与现实共存，奥西替尼耐药处理问题在一步步被我们攻克，我们共同期待！

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