// 导语：
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过去十年，免疫检查点抑制（ICI）改变了癌症患者的治疗方法。PD1/L1已证明在多种肿瘤类型中具有显著的抗肿瘤活性，但只有一小部分患者可获得长期的临床益处。免疫联合疗法可提高疗效，改善预后。免疫可联合化疗、靶向、CTLA4、放疗等来增效，近日更是惊现PD1联合疫苗的搭配方式！近日，国际顶级期刊Cell上发表了首个开放性针对晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的个性化新抗原疫苗联合PD-1阻断疗法Ib期的临床试验（NCT02897765）结果，这些数据支持该方案对晚期实体瘤患者的可行性、安全性和免疫原性。PD1+新抗原疫苗打造又一多癌种”王炸CP”，一起来看一下。
量身定做的新抗原疫苗
新抗原（neoantigen）的概念是最近5年来随着高通量基因测序和大数据分析技术的兴起与应用，衍生出来的肿瘤突变抗原的新概念。虽然过去很长时间内人们发现肿瘤是多基因异常相关的疾病，只有最近通过高通量基因测序分析才清晰地认识到，基因突变转录及翻译产生的突变肽，有一部分具有诱导产生特异性T细胞的能力，称为新抗原。
Neon公司开发的新抗原疫苗可以帮助募集更多的T细胞。该公司开发的NEO-PV-01是一种“量身定制”的个体化新抗原疫苗。通过对肿瘤细胞进行DNA和RNA测序，寻找肿瘤细胞因基因突变而特异表达的新抗原（neoantigen），然后构建个性化的肿瘤疫苗，回输到体内激活免疫细胞，并杀死带有上述抗原的肿瘤细胞。理论上，这些新抗原可以刺激免疫系统生成更多靶向新抗原的T细胞，从而杀伤表达新抗原的肿瘤。
NT001研究纳入不可切除或转移性黑色素瘤、吸烟相关的非小细胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者，在美国9个主要的癌症中心进行招募。2016年11月至2018年8月，共有82例至少接受过1剂纳武利尤单抗的患者登记，其中60例患者（27例黑色素瘤、18例非小细胞肺癌、15例膀胱癌）接种疫苗。
主要研究终点包括评估安全性、客观应答率（ORR）、无进展生存期（PFS）以及血液和肿瘤的全面免疫分析。
为了生产个性化的新抗原疫苗NEO-PV-01，研究人员对每个患者福尔马林固定的肿瘤样本进行全外显子和RNA测序以鉴定肿瘤突变，并将这些突变信息与疫苗制造纲要中概述的血液中的正常细胞相比对（图A）。然后使用生物信息学算法选择由体细胞突变编码的高质量新抗原表位，并对新表位进行优先排序。
每一种新抗原疫苗由20种独特的肽组成，大小在14到35个氨基酸之间，并与佐剂poly-ICLC混合给药。在生产疫苗的同时，患者使用纳武利尤单抗治疗12周。从第12周开始注射NEO-PV-01，在3个月内进行了5次激发（Priming）接种和2次强化接种，从而构成一个完整的NEO-PV-01疗程。在疫苗接种和接种后两个时间段内继续使用纳武利尤单抗（图B）。
安全有效 新抗原疫苗+PD1迈出坚实一步
安全性：接种疫苗的患者中最常见的不良事件是注射部位反应（52%）和流感样反应（35％）。注射部位反应通常表现为短暂的局部发热和红斑。只有1名患者出现2级注射部位红斑，其余不良事件均为1级，并未导致任何患者治疗中断或减量。
此外，2例患者出现了与治疗相关的不良事件，低钾血症和皮疹各1例，接种组中有1例患者中断了2级胃炎的治疗。未观察到与治疗有关的严重不良事件。
疗效：截至2019年8月，随访超过12个月，结果显示，在接种疫苗的患者（N=60）中，黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者的ORR（95%置信区间[CI]）分别为59%（39%–78%）、39%（17%–64%）和27%（8%–55%）；
黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者中位PFS（95%CI）分别为23.5个月（6.6, NE）、8.5个月（3.9, NE）和5.8个月（2.8, 12.7）；1年总生存率分别为96% (76%–99%)、83% (57%–94%)和67% (38%–85%)。在黑色素瘤和非小细胞肺癌队列中，接种疫苗患者的中位OS未达到，而膀胱癌队列的中位OS为20.7个月（4.8, NE）。这些数据与抗PD-1单药治疗的历史数据相比，具有良好的优势。
扩展研究显示
肿瘤突变负荷和表位质量可能影响疗效
为探索三个肿瘤人群中可能与PFS相关的生物标志物，研究者进行了进一步分析。
在肿瘤突变负担（TMB）方面，在黑色素瘤队列中观察到与PFS显著正相关，而在NSCLC队列中观察到正趋势（图S2A，I）。膀胱癌队列数据没有显示出这种趋势（图S2A，I）。
表位质量评分是基于其结合亲和力的评分，范围为0-1，较高的评分可能与PFS增加有关。
总之，由于新抗原对肿瘤相对于正常组织具有特异性，为免疫应答的产生和增强提供了很好的靶点，与ICI治疗协同作用。在此处报告的Ib期试验显示，ICI通过评估个性化新抗原疗法与抗PD-1疗法在转移性实体瘤显示出很好的安全性和可行性。PD-1和NEO-PV-01组合治疗的所有三个队列与PD-1单药治疗的历史数据进行比较，显示出相似的缓解率，PFS和OS。此类比较与相当大的随机历史临床研究的相关性以及单独使用疫苗的作用还有待确定。
靶免通吃
新抗原疫苗联合EGFR靶向药效果更好？！
2019年SITC大会上报道了肿瘤新抗原疫苗治疗晚期NSCLC的一期研究。纳入的24例患者都是经过既往治疗进展。
结果显示，总人群的ORR为29.17%（包括1例CR），DCR为66.67%。
按照EGFR突变情况进行分组，分为组别1：EGFR阴性；组别2：EGFR阳性，单用疫苗治疗；组别3：EGFR阳性，用疫苗联合EGFR靶向治疗。
结果发现，组别3的疗效最好，ORR达到44.44%，DCR为88.89%。
这项研究为肿瘤疫苗今后治疗NSCLC的发展打下了基础，并且惊奇的发现了疫苗+EGFR靶向治疗可增效的结果，有望开展出全新高效组合，期待。
国内进展不断
新抗原疫苗亮相2020ASCO和 AACR
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心近年来一直致力于建立精准个体化免疫治疗创新技术。最近，刘宝瑞教授团队研究的新纳米抗原疫苗的阶段性研究成果在美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症协会年会（AACR）上均获得展示，这意味着拥有中国自主知识产权的高技术作为肿瘤免疫治疗新手段正式亮相国际舞台。
刘宝瑞接受媒体采访时表示：“近十来年，我们一直致力于肿瘤抗原疫苗的研究，期间不断攻克很多技术关卡，其中一个就是肿瘤疫苗载体的问题。截至目前，我们发现最令人满意的载药系统是纳米粒子。”
自2017年起，团队就开展了新抗原纳米疫苗延缓高风险胃癌复发的临床研究。在已经完成随访的25例患者中，仅一例患者在术后一年内复发，一年的DFS率为96%，明显高于历史对照组。该治疗毒副反应大多1-2级的注射部位局部皮肤反应，无3/4及不良副作用，安全性良好。免疫指标检测显示大多数患者都产生了抗原特异性的T淋巴细胞。该研究提示新抗原纳米疫苗可以延缓高危胃癌的复发，给更多的中国胃癌患者带来生存希望，创立了个体化免疫治疗新模式。
此外，该中心把新抗原纳米疫苗与PD-1抗体和/或抗血管生成药物科学组合，通过个性化的新抗原肿瘤疫苗刺激病人的免疫系统产生免疫反应，可增强免疫抗肿瘤作用。目前我们这项研究已入组13名晚期转移性实体瘤患者，中期总结显示该治疗方案客观缓解率达53.8%，疾病控制率为为84.6%，疗效令人振奋，其中有一名晚期患者肿瘤全部消失，已将近1年无瘤生存。
如今，新抗原筛选技术的成熟开启了个体化疫苗的新时代。个体化的新抗原疫苗与PD1联合取得可喜的结果,是免疫治疗的一大进展，疫苗+PD1新组合可能会为更多未能获益于免疫治疗得到患者带来新的希望，此外，新抗原疫苗联合靶向、抗血管药物也显示出很好的应用前景，期待后期试验给我们带来更多的惊喜!
参考文献：
Patrick A. Ott et al. A Phase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patients with Advanced Melanoma, Non-small Cell Lung Cancer, or Bladder Cancer. Cell (2020)
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