FGFR抑制剂疗效优异，想参加临床又担心不良反应？一文解读不良反应的预防和处理！

对于胆管癌患者来说，今年最大的喜事便是有了可用的靶向治疗药物！FDA加速批准FGFR2抑制剂pemigatinib上市，成为首款胆管癌治疗史上的靶向药物，开启了胆管癌靶向治疗的大门，也意味着胆管癌唯化疗的时代已经终结！在Pemigatinib上市以来，针对FGFR靶点的研究从未停止，包括厄达非尼、Infigratinib、Derazantinib和AZD4547在内的FGFR抑制剂均已在胆道肿瘤领域显示出不凡的疗效！

目前，Pemigatinib暂未在国内获批，但已有相应临床正在开展。但是对于患者来说，药物除了疗效值得关注以外，不良反应也是他们的重点关注对象。那么FGFR抑制剂都会出现哪些不良反应呢，有相应的处理措施吗？可以提前预防吗？不着急，下面我们就带大家一一了解！

研究人员对五种FGFR抑制剂在实体瘤中进行的研究进行了分析，发现与常见靶向药物类似，FGFR抑制剂最常见的不良反应主要为腹泻、皮肤毒性、疲劳，比较特殊的不良反应是高磷血症和眼毒性。那我们接下来就针对这些不良反应的预防和处理为大家简单做个介绍！

五大常见不良反应已有应对策略，多数可控！

1、高磷血症——多吃植物性食品

对于高磷血症的早期检测，建议在基线、开始治疗一周后和第一个治疗周期结束时(3 - 4周)检查磷水平。接受FGFR抑制剂治疗的患者食用低磷食物。一般来说，与加工食品或动物性食品相比，植物性食品的含磷水平较低。植物类食品主要有谷物、薯类、豆类及其制品、水果蔬菜制品、茶叶等。

除饮食调整外，一旦含磷水平超过正常上限(> 5.5 mg/dl)，就应开始降磷治疗。降磷疗法包括磷酸结合剂，如氢氧化镁、碳酸钙、醋酸钙、司维拉姆和碳酸镧，这些都有助于阻断胃肠道对磷的吸收。对于不能耐受司维拉姆或碳酸镧的患者，铁基磷酸盐结合剂是一个合理的选择。此外，还可以添加磷酸尿剂，如乙酰唑胺、羧苯磺丙胺或烟酰胺/烟酰胺，以增加肾脏的磷排泄。

如果在饮食干预和使用磷酸盐结合剂的情况下，磷水平达到7mg/dl，则可以考虑减少FGFR抑制剂剂量或暂停使用。如果患者在重新启动FGFR抑制剂后继续表现高磷水平，则考虑分次减量。如果磷水平>9mg/dl或患者出现一次肾功能损害，则应停用FGFR抑制剂。

2、腹泻——避免吃十字花科蔬菜

在FGFR抑制剂临床试验中，腹泻发生率在15%~60%之间。早期应进行患者教育和饮食调整，增加液体摄入量(3-4升)和使用益生菌，盐和糖的摄入应该放开，以避免电解质失衡；同时建议患者避免食用脂肪含量高的辛辣或油炸食品，因为脂肪含量高的食物会使胆汁酸代谢改变的症状加重。患者还应避免食用十字花科蔬菜（如卷心菜、大白菜、青菜、油菜、甘蓝、萝卜、芥菜、雪里红等），因为它们可能会导致腹部绞痛和腹胀。

除采取非药物措施，药物治疗也有必要。在开始FGFR抑制剂治疗时，应给患者开洛哌丁胺，并建议在出现症状时立即开始使用4 mg剂量的洛哌丁胺。建议患者每次排便后继续服用洛哌丁胺2mg，直到12小时无腹泻，每日洛哌丁胺最大剂量不能超过20mg。

如果腹部不适和腹泻频率发展到2级，应评估脱水和电解质失衡，并相应纠正。如果2级腹泻在最佳支持治疗下持续超过2天，则应停止使用FGFR抑制剂治疗，直到腹泻症状好转至1级。如果1级腹泻症状持续存在，可以考虑减少FGFR抑制剂的剂量。另一种选择是换用另一种FGFR抑制剂。>4级腹泻应停止FGFR抑制剂治疗。

3、眼毒性——每月定期眼科检查

在FGFR抑制剂临床试验中报道过中央浆液性脉络膜视网膜病变。这与使用MEK抑制剂观察到的相似，可能与FGFR和MEK通路被阻断有关。

对使用FGFR抑制剂的患者，眼毒性的治疗需要早期眼科介入。应预防性地开出眼部润滑剂，以防止患者出现干眼症。建议每月进行详细的眼科评估，包括光学相干断层扫描和眼底检查，以及常规的滑灯和视力检查。

对于前4个月没有眼部毒性的患者，视医生的判断和患者的舒适度，眼科检查可间隔至每三个月进行一次。如果在4周内1-3级的眼部毒性得到解决，FGFR抑制剂可以在较低剂量下重新启用，并与眼科密切随访。对于1级毒性的患者，如果患者可以在低剂量情况下使用2周，则可以考虑剂量增加。FGFR抑制剂在发生4级眼毒性时应永久停用。

4、皮肤毒性——保持皮肤湿润，避免辛辣食物

在评估FGFR抑制剂的临床试验中，口腔炎是常见的副作用之一(20%~41%)。除此之外还包括指甲裂、指甲营养不良、皮肤干燥、皮肤钙质沉着病、头发、眼睑改变、脱发和甲床感染等不良反应。

应指导接受FGFR治疗的患者保持皮肤湿润，保持口腔卫生。多西环素和硫糖铝漱口液可用于口腔炎患者。也可采取其他非药物治疗措施，如冰片冷冻疗法和避免辛辣食物。在皮肤发炎和破裂的情况下，根据症状的严重程度，可以使用外用药物，如润肤剂、利多卡因乳膏、强效外用类固醇-氯倍他索和非甾体消炎药。

对于所有无法忍受的>2级副作用，皮肤科会诊是必要的，给予相应药物治疗7天。如果症状在7天内缓解，可以重新使用较低剂量的FGFR抑制剂。即使在减少剂量的情况下，如果3级或3级以上不良事件持续发生，也应停止用药。

5、疲劳——调整心态，定期体育活动

疲劳是FGFR抑制剂I/II期临床试验中报道的常见毒性之一，发生率为32~71%。与FGFR抑制剂治疗相关的疲劳的病理生理学尚不清楚。

应教育患者遵循其他非药物治疗措施，如优化营养、定期体育活动、身心-社会心理干预。患者出现>3级疲劳，应考虑减少FGFR抑制剂的剂量。需要注意的是，疲劳也可能源于潜在的癌症，心理问题，如与癌症相关的抑郁和焦虑。在开始减量或停药前，应考虑这些潜在的疾病和病人因素。未来的研究将集中于评估FGFR抑制剂相关疲劳的潜在机制，从而避免不必要的剂量减少和停药。

在包含FGFR畸变的各种恶性肿瘤的I/II期临床试验中，就客观缓解率而言，FGFR抑制剂显示出了有前景的结果。当然，我们都知道，靶向治疗都会不可避免的产生一些不良反应，值得注意的是，通过定期体检、眼科评估、积极的支持措施和密切监测，大多数副作用都是可控的。而且，针对FGFR常见的不良反应，专家已经有了一套完备的预防和处理方法。因此，在使用时患者可以放心，至少这次我们是在“打有准备的仗”！