对于肺癌患者，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”靶点，EGFR已经呈现“三世同堂”的盛况。要知道，在没有靶向药的化疗时代，晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右，而现在，如果是使用三代靶向药奥西替尼，中位生存期将接近三年，简直是天壤之别。
现在在药物的排兵布阵上，我们通常把一代或二代靶向药物作为一线应用，后续再使用三代靶向药，或是进行化疗。这样的一个“线”式的治疗方案我们称为“序贯治疗”，也是临床上最常用的治疗方案。
但是既然靶向药物如此“优秀”，那要是再进行一个“面”的扩展，也就是最近火热的“联合治疗”，比如说在靶向治疗的基础上联合化疗，会不会更加锦上添花呢？近日，在《临床与转化科学》上发表的一项研究为我们答疑解惑。
埃克替尼联合化疗ORR达79.31％
PFS显著高于序贯组！
该试验共纳入了271例患者，随机分为联合组（58例）和序贯组（213例）。联合组接受一线埃克替尼（125 mg，tid，po）+培美曲塞+铂联合治疗，最多六个周期。序贯组一线接受埃克替尼（125 mg，tid，po）至疾病进展，然后进行二线培美曲塞化疗。患者均为EGFR突变的晚期NSCLC的患者（IIIB / IV期），为初治。
患者基线特征
结果显示，联合组PFS（无进展生存期）显著高于序贯组！PFS为 16.89 vs 9.9 个月，OS为 33.22 vs 26.47 个月（p <0.001）。联合组的ORR（客观缓解率）高达79.31％。
两组患者PFS曲线
两组患者OS曲线
安全性方面，联合组没有明显增加总体AE（不良事件）。主要不良事件为皮疹，中性粒细胞减少，恶心，贫血和血小板减少症。但是，我们观察到联合组的天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶（AST / ALT）升高显著高于序贯组，分别为 41.38％ vs 20.19％ 。
两组不良反应情况
联合治疗 优于 序贯治疗？
上述研究显示，埃克替尼联合化疗的PFS、OS、ORR与序贯组相比，均有获益。
众所周知，EGFR-TKI是EGFR突变的晚期肺癌患者的标准一线治疗方法。然而，大多数患者在EGFR-TKIs治疗约10-14个月后会出现获得性耐药。EGFR T790M突变是获得性耐药的最常见的机制，对于EGFR T790M突变的患者来说，三代奥西替尼显著有效。但是，没有EGFR T790M突变的患者仍然缺乏特异性药物，化疗仍是首选。
此次研究表明，联合疗法有较高的缓解率和较低的残留肿瘤负荷，减少了肿瘤细胞的多样性，降低了肿瘤细胞产生耐药的时间，从而延迟了获得性耐药的到来。甚至耐药的肿瘤负荷也处于较低水平，从而降低了因进展而死亡的风险，并使患者更有可能接受后续的治疗。
但是，同时我们发现，联合疗法的AST / ALT升高明显高于序贯治疗。这表明联合疗法的肝毒性更为明显，会加重肝脏代谢负担。因此在联合治疗前应仔细评估肝功能，对于肝评分差的患者应该谨慎使用。
展 望
除了靶向联合化疗，目前，还有更多关于“面”的研究正在展开，比如TKI联合抗血管、免疫联合疗法等等，将会有更多、更广泛的治疗方案，为不同需求的患者争取更好的治疗疗效和生活质量，让我们拭目以待。
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