晚期肝细胞癌是一种普遍且具有潜在侵袭性的疾病。十多年来，索拉非尼一直是唯一被批准的治疗方法。近年来，一些免疫检查点抑制剂已经在早期临床试验中显示出可靠的疗效。最近，一项III期临床试验证实了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在肝癌一线治疗的生存优势，或可成为新的治疗标准。那么今天，小编将从免疫治疗角度为大家系统解读晚期肝细胞癌系统治疗的最新进展。
自从纳武利尤单抗获批肝癌二线治疗以来，针对免疫检查点抑制剂的研究近年来得到了长足的发展，免疫治疗一时间风头无两！目前，针对免疫单药治疗晚期肝癌的研究局限在二线领域，那么在这一范围内，哪款药物疗效更佳？我们将上述免疫单药疗效整合成下图所示：
1、纳武利尤单抗冲击一线失败，二线治疗安全有效
在III期CheckMate 459研究中，纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌，客观缓解率(ORR)提高了两倍(15% vs 7%)，完全缓解率(CR)达4%。但令人失望的是，两组无进展生存期(PFS)(3.7 vs. 3.8个月;HR: 0.93)和总生存期（OS）(16.4 vs. 14.7个月, p = 0.0752)均未观察到有统计学意义的结果。
在多队列CheckMate 040试验中，纳武利尤单抗作为二线治疗，用于索拉非尼治疗不耐受或疾病进展的患者。212例在剂量扩展期接受3mg/kg剂量O药的患者中，ORR为20%，有3例出现CRs。中位缓解持续时间(DOR)为9.9个月，中位无进展生存期为4.1个月，9个月的总生存率为74%。
2、帕博利珠单抗已获二线适应症，但疗效存疑
在II期试验KEYNOTE-224中，对K药的效果进行了评估。104例患者中，1例(1%)患者完全缓解，17例(16%)患者部分缓解。中位OS为12.9个月，中位PFS为4.9个月。基于上述结果，于2018年11月获FDA批准用于肝癌二线治疗。
在III期安慰剂对照随机试验KEYNOTE-240中，中位OS(13.9 vs. 10.3个月，p=0.0238)和中位PFS(3.0个月vs. 2.8个月，HR: 0.775;p = 0.0186)的数值改善，但都没有达到预先指定的统计学差异。然而，K药的ORR为16.9%，安慰剂的ORR为2.2%（p = 0.00001)，显示了具有统计学意义的改善，这与KEYNOTE-224的结果一致。
3、度伐利尤单抗，单药治疗HCV感染患者更有效
度伐利尤单抗是一种抗PD-L1单克隆抗体，在一项多队列I/II期试验中进行了评估。整个肝癌人群的ORR为10.3%，中位OS为13.2个月。亚组分析发现，在丙型肝炎病毒(HCV)患者中，度伐利尤单抗疗效更佳：ORR为25.0%，中位OS为19.3个月。
一项多臂研究正在评估度伐利尤单抗和tremelimumab单独或联合治疗索拉非尼进展或不耐受的晚期HCC患者。度伐利尤单抗单药治疗组患者的中位OS为11.7个月，ORR为9.6%，中位DOR为14.8个月。
4、替雷利珠单抗安全有效，数据值得期待
Tislelizumab是一种人源化的抗PD-1抗体，在I期试验中进行了扩展队列的评估。索拉非尼难治的HCC患者接受了每3周5mg /kg剂量的替雷利珠单抗治疗。数据显示，11名入组患者的疗效显示，该药物是安全的，并显示出有希望的效果。在10例可评价的患者中，1例表现为PR，6例表现为SD。
5、卡瑞利珠单抗，首个国产肝癌PD-1
卡瑞利珠单抗是一种全人源化抗PD-1单克隆抗体，作为首个国产肝癌PD-1已获批用于肝癌二线，在一项开放标签的中国研究中对一线治疗不耐受或疾病进展的患者进行了评估，整个人群的ORR为14.7% 。所有患者的中位生存期为13.8个月，中位PFS为2.1个月。
6、Tremelimumab，单药治疗也有获益
首次在一项单臂II期多中心临床试验中评估Tremelimumab(一种靶向CTLA4的单克隆抗体)二线治疗的疗效，该试验有20例晚期HCC患者伴丙肝感染。大约43%的患者为Child-Pugh B级。该研究报告了3例(17.6%)患者的部分反应(PR)，而10例(58.8%)患者表现出SD，中位PFS为6.48个月。
评估tremelimumab和度伐利尤单抗用于晚期HCC患者的多组试验也报道了tremelimumab单药治疗组的结果。中位OS为17.1个月(95% CI: 10.99 NR月)，ORR为7.2% (95% CI: 2.44 16.1%)，中位DOR为24个月。
7、Cemiplimab，新药疗效未来可期
Cemiplimab是另一种抗PD-1单克隆抗体，正在作为晚期HCC患者的治疗选择进行试验。2018年公布了一项扩大队列的I期试验结果。该研究涉及一线治疗后进展的晚期HCC患者。共有26名患者参加了这项研究。中位随访时间为7.2个月。5例患者出现PR (ORR为19.2%)。中位PFS为3.7个月。
8、Spartalizumab，研究失利，未达到主要终点
Spartalizumab是一种人源化单克隆抗体，是诺华公司(瑞士巴塞尔)开发的一种相对较新的PD-1抗体。最近的一项首次人用药剂量递增研究显示，患者具有良好的耐受性。然而，在研究人群中，58例患者中只有2例(3.4%)发生ORR。任何级别最常见的与治疗相关的AEs是疲劳(22%)、腹泻(17%)、瘙痒(14%)、甲状腺功能减退(10%)和恶心(10%)。最近在2020 ESMO上报告了最新的突破性数据，即III期COMBI-i试验没有达到研究者评估的研究治疗患者PFS的主要终点。
9、Genolimzumab，结果有待发布！
Genolimzumab是一种人源化的抗PD-1的IgG4单克隆抗体。目前仍在第1阶段进行研究，治疗澳大利亚多种实体肿瘤。该研究分为3个部分，包括剂量增加部分、队列扩展和剂量和疾病扩展队列。结果暂未公布。
就目前来说，单药治疗仍以获批药物纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗为主，针对中国患者来说，卡瑞利珠单抗可能更适合，且在刚刚公布的医保信息中，其作为唯一一个入选医保的肝癌PD-1，将大大减轻患者负担！同时也可以发现，在HCV相关型肝癌患者中，度伐利尤单抗疗效更佳，ORR为25.0%，中位OS为19.3个月。此外，还有多项新药研究正在进行中，我们也期待它们能给患者带来新的启发！
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