HCC具有复杂的分子发病机制，包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、肝细胞生长因子(HGF/MET)和雷帕霉素机制靶点(mTOR)等多种信号级联作用。对这种潜在治疗靶点的分子改变的不断了解，为临床测试针对这些途径中的一个或几个的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)提供了理论基础。索拉非尼是第一个成功批准的肝癌靶向治疗，并为其他靶向治疗的发展铺平了道路。在此之后，多款靶向药也逐渐面世，靶向治疗走上正轨。
2020年，靶向治疗的进展不及免疫治疗，但在国产药领域却有了重大突破，两款药物相继攻破肝癌一二线，多纳非尼更是首个在总生存方面由于索拉非尼的肝癌一线治疗药物。但是，值得注意的是，目前，肝癌靶向治疗仍局限在一线和二线领域，针对二线耐药后的治疗选择仍未有标准方案，我们也很期待能看到肝癌在靶向治疗领域能有更大的突破。
1、仑伐替尼——继索拉非尼后，10年来首个获批肝癌一线的靶向药
仑伐替尼是一种有效的多靶点激酶抑制剂，靶向VEGF受体(VEGFR1-3)和其他促癌酪氨酸激酶，包括成纤维细胞生长因子受体(FGFR1- 4)， PDGFRα，KIT和RET酪氨酸激酶。在一项III期非劣效性研究中，仑伐替尼治疗达到了主要研究终点。接受仑伐替尼替尼治疗的患者中位总生存期为13.6个月，接受索拉非尼治疗的患者中位总生存期为12.3个月。中位PFS为7.4 vs 3.7个月(p<0.0001)，ORR分别为24.1 vs. 9.2% (p<0.0001)。作为唯一一个在与索拉非尼比较时出现非劣效性结果的靶向药物，仑伐替尼也因此获批肝癌一线治疗。
2、多纳非尼——首个总生存优于索拉非尼的肝癌一线药物
多纳非尼片（Donafenib）是由中国自主研发的靶向药，是一种新型的多激酶抑制剂。药理研究表明，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。在一项开放标签随机多中心II/III期临床试验ZGDH3研究中，多纳非尼与索拉非尼相比显示出潜在的益处和显著的OS改善(12.1 vs. 10.3个月，p = 0.0363)。中位PFS无显著差异(3.7 vs 3.6个月;p = 0.2824)， ORR(4.6% vs. 2.7%;p = 0.2448)和DCR(30.8% vs 28.7%;p = 0.5532)同样无显著差异。
3、卡博替尼——肝癌二线、三线均可选择
卡博替尼是几种受体酪氨酸激酶的有效抑制剂，包括HGF/c-MET, VEGFR-1, VEGFR-2和VEGFR-3。卡博替尼对既往治疗过的晚期HCC患者的疗效已在CELESTIAL III期试验中得到证实。卡博替尼显著延长中位OS (10.2 vs. 8.0个月;p = 0.005)和中位PFS（5.2 vs 1.9个月;p<0.001）；ORR分别为4% vs 1% (p = 0.009)。
4、瑞戈非尼——索拉非尼序贯总生存达26个月
瑞戈非尼是一种口服活性血管生成抑制剂(包括VEGFR-1, VEGFR-2和VEGFR-3)，它在结构上与索拉非尼相似，并针对多种涉及血管生成和肿瘤生长促进途径的激酶。在索拉非尼一线治疗后出现疾病进展的患者中，瑞戈非尼治疗的优势在RESORCE试验中得到证实。瑞戈非尼治疗与中位OS显著延长相关(10.6 vs 7.8个月，p<0.0001)。接受瑞戈非尼治疗的患者中位PFS为3.1个月，接受安慰剂治疗的患者为1.5个月(p<0.0001)， ORR分别为11% vs 4% (p=0.0047)。
5、雷莫芦单抗——针对AFP≥400 ng/mL患者二线治疗
雷莫芦单抗是一种重组单克隆抗体，与VEGFR-2结合并阻断受体激活。在REACH研究中，使用雷莫芦单抗并没有显著延长患者OS(9.2 vs 7.6个月;p = 0.14)；中位PFS为2.8 vs 2.1个月(p<0.0001)。在这项研究中，分析预先指定的甲胎蛋白水平(AFP)患者亚组发现，基线AFP≥400 ng/mL的患者接受雷莫芦单抗治疗后，OS有潜在获益(7.8 vs 4.2个月;p=0.0059)。
因此，开展了一项III期随访试验(REACH-2)，入组患者均为一线索拉非尼耐药且和AFP≥400 ng/mL的患者。结果显示，在这些患者中，接受雷莫芦单抗治疗与更好的中位OS显著相关（8.5 vs. 7.3个月; p = 0.019）；中位PFS为2.8 vs 1.6个月(p<0.0001)。ORR分别为5% vs 1% (p = 0.1697)。基于这项试验雷莫芦单抗于2019年5月获批用于AFP水平≥400 ng/mL肝癌患者的二线治疗。
6、阿帕替尼——国货之光，已获批肝癌二线治疗
阿帕替尼是一种口服活性VEGFR-2抑制剂，已获批准用于中国进展期胃癌的二线治疗。一项III期随机安慰剂对照试验显示，在索拉非尼或以奥沙利铂为基础的化疗失败后，二线治疗晚期HCC的疗效。结果显示，阿帕替尼显著延长中位总生存期(8.7个月vs 6.8个月，p = 0.0476)和中位PFS (4.5 vs 1.9个月；p<0.0001)。阿帕替尼组ORR为10.7%，安慰剂组为1.5%。近日，基于该项研究的结果，阿帕替尼获批肝癌二线治疗！
HCC对全球健康的影响预计将继续上升。在过去的十多年里，肝癌的治疗取得了重要进展，对肿瘤发生和发展的理解不断加深，推动了对生物疗法的研究。尽管针对靶点进行新药开发是有必要的，但相对而言，针对耐药患者的后续治疗选择的研究则更为迫切。期待后续能有更多靶向药物面世来解决这一问题。
参考文献
Immunotherapy and Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma: A Literature Review and Treatment Perspectives
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