近年来，虽然免疫治疗快速崛起，但是靶向治疗仍然是肝癌治疗的首选，尤其是在一线治疗中。但众所周知，肝癌的靶向治疗一直局限在抗血管生成方面，今天，我们就带大家看一看，除了VEGF(R)这一靶点外，还有哪些靶点或可为肝癌治疗带来新的希望。
1、TGF-B靶点
TGF-B通路在HCC中的作用已被广泛报道。重要的是，TGF-B通路具有双重功能：配体TFG-B1在肿瘤早期阶段通过抑制细胞增殖而有益，而在晚期可促进细胞侵袭、血管生成、上皮-间质转化和耐药性。此外,通过肝癌细胞系实验表明TGE-B促进细胞增殖和入侵, 体外可通过细胞外信号调节激酶(ERK)途径诱导成纤维细胞生长因子受体4 (FCFR4)表达，而在体内TGF-B与FGFR4协同促进HCC转移扩散此外。最近的研究报告表明，TGF-B通过促进T细胞的排斥来减弱肿瘤对PD-L1抑制的反应。上述发现为抑制TGF-B途径以规避HCC的侵袭性和治疗耐药提供了重要的理论基础。
Galunisertib (LY2157299 Monohydrate)是一种TFG-B受体1抑制剂，已被作为单一药物或与索拉非尼联合用于肝癌的广泛I/II期研究。在队列A中，109名AFP升高>正常值上限1.5倍的患者(58~65%的患者AFP >400 ng/ml)，在索拉非尼失败后，Galunisertib作为二线药物单药治疗，患者的中位总生存期为7.5个月，安全可耐受。
有趣的是，在前6个疗程中，AFP或TFG-B1较基线减少>20%的患者比无生物反应的患者有更长的生存期(AFP分别为21.5个月vs 6.8个月，TGF-B1分别为11.2个月vs 5.3个月)。这表明Galunisertib对预后特别差的人群中的一个亚组有显著的影响。Galunisertib目前正在与索拉非尼联合进行进一步的研究。
2、MET抑制剂
c-MET (MET)是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关，在关键的III期SHARP试验中，与安慰剂相比，血浆HGF浓度高于3279.1 pg/ml的患者从索拉非尼中没有明显获益。已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib已经在HCC中进行了研究。
在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。
在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，但遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。
3、FGFR靶点
由于FGF19/FGFR4信号通路通过抑制E-cadherin的表达和促进上皮-间充质转化相关基因的表达，从而增强肝癌细胞的侵袭性，因此抑制这一通路有很强的临床前基础。虽然FGFR4在HCC和周围肝实质之间表达没有显著差异，但FGF19在HCC标本中显著过表达，是总生存和无病生存的独立预后因素。此外，在一组接受肝切除术的HCC患者中，FGF19的表达与早期复发和较短的疾病特异性复发相关。FGF19在索拉非尼耐药中的作用也值得考虑。
继首个FGFR4抑制剂BLU9931之后，其他药物也在HCC中进行了研究。BLU-554是这些化合物中最先进的，此前完成了一项I期剂量增加/剂量扩大研究，该研究同时使用免疫组化评估了FGF19的表达。BLU-554耐受性良好，大多数AEs为轻度至中度胃肠道不良反应。81例患者的最大耐受剂量为600mg，每日一次。FGF19阳性患者的ORR为17%，FGF19阴性患者的ORR为0%。在FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中， 26例（68%）患者疾病得到控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。
这项重要的试验强调了FGF19/FGFR4通路作为晚期HCC相关治疗靶点的作用，并表明FGF19可作为患者选择的生物标志物。目前，BLU-554作为HCC的单一药物正在进一步研究中。
END
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归国际肝胆资讯所有，任何个人或机构转载需获得国际肝胆资讯授权，在授权范围内使用，并标注来源“国际肝胆资讯”。
联系客服
