自2018年仑伐替尼获批肝癌一线以来，再未有一线治疗药物获批。2020年5月，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批肝癌一线，至此打开了肝癌一线联合治疗的大门。值此国产PD-1全进医保之际，我们就来好好理理国产联合方案中谁能问鼎？
疗效：信迪利单抗联合
安罗替尼一线治疗ORR近43%！
01
入选CSCO指南，
双艾组合一线治疗ORR达34%
RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，纳入了170例未经治疗（n=70）的或一线靶向治疗难治（n=120）的晚期HCC患者。所有患者均接受卡瑞利珠单抗单抗静脉注射200 mg(适用于体重≥50 kg)或3 mg/kg(适用于体重＜50 kg)每2周一次，联合阿帕替尼250 mg/天，4周为一个周期。
研究结果显示，一线治疗ORR为34% ，DCR为77%，mPFS为5.7个月，mOS为20.3个月；二线治疗ORR为23%，DCR为76%，mDOR暂未达到，mPFS为5.5个月，mOS暂未达到。≥3级不良反应发生率为77.4%，28.9%的患者出现严重治疗相关不良反应。
02
“双达”组合一线治疗肝癌入选
ESMO ASIA口头报告
ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比 索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。
研究结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001），降低了43%的死亡风险；信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001），降低了43.5%的进展风险。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。
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信迪利单抗又一搭档：
联合安罗替尼一线ORR近43%
这是一项单臂Ⅱ期研究，入组晚期HCC患者，接受信迪利单抗200mg iv，Q3W D1；安罗替尼12mg，口服，d1~14；Q3W。患者持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为安全性和采用RECIST 1.1标准评价的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、疗效持续时间（DOR）和总生存期（OS）。
研究结果显示，在14例可评估患者中，ORR达到42.9%（6/14），其中1例取得完全缓解（CR），5例取得部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），DCR率为92.9%（13/14）。中位PFS和中位OS尚未达到，6个月的PFS率为78.8%（95%CI：38.1%~94.3%）。未观察到4~5级的TRAE。7例患者需要进行安罗替尼减量（4例患者减量至10mg；3例患者减量至8mg）。没有患者因为TRAE导致治疗终止。
04
特瑞普利单抗三联疗法，显著延长患者总生存
这是一项回顾性研究，研究对象包括单独接受仑伐替尼（每天8 mg [≤60kg]或12mg [> 60kg]或仑伐替尼，特瑞普利单抗和HAIC治疗的患者，研究终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和治疗相关不良事件（TRAE）。
研究共纳入157名患者，研究结果显示，三联治疗组显示更长的PFS（11.1 vs 5.1个月，p <0.001），更长的OS（未达到vs 11个月，p <0.001），更高的DCR（RECIST或mRECIST：90.1％vs 72.1％，p = 0.005），更高的ORR（RECIST：59.2％vs 9.3％，p <0.001；mRECIST：67.6％vs 16.3％，p <0.001）。此外，此外，根据mRECIST标准，三联治疗组中有14.1％的患者获得了完全缓解。
上图可知，在联合治疗中，特瑞普利单抗三联疗法在肝癌一线治疗中取得了最高的ORR和最长的PFS，也从侧面证实了局部联合系统疗法的疗效和安全性。其次，同为II期临床研究，信迪利单抗联合安罗替尼以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼都显示出了不俗的成效，疗效值得肯定，但还需要更大规模的III临床研究来证实。信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗疗效不输进口组合，目前，该组合提交的肝癌适应症申请已获NMPA受理，获批在望！
价格：多款组合效优价廉
卡瑞利珠单抗作为唯一获批的国产PD-1，此次以超85%的降幅进入医保，价格仅为2928元（200mg/支），为肝癌患者带来新的希望！阿帕替尼也已获批肝癌适应症，并已进入医保，价格为3450元/盒（0.25g*30粒），但报销范围不包括肝癌。联合治疗的剂量为：卡瑞利珠单抗单抗静脉注射200 mg，每2周一次，联合阿帕替尼250 mg/天。以60kg患者为例，一年52周计算，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合治疗年费用为117528元。通过医保报销（按照70%的报销比例）后，患者实际支付的年治疗费用降至6.4万元左右！
信迪利单抗医保价格为2843元（4ml/100mg），达攸同价格为1188元（4ml/100mg）。肝癌患者使用剂量为信迪利单抗（200mg/q3w）+达攸同(15mg/kg)。以60kg肝癌患者为例，联合治疗2个疗程的价格为32756元，以一年52周计算，年费用为27.8万。
安罗替尼目前暂未获批肝癌适应症，但其在肝癌领域已有不错数据。目前也被纳入医保，价格为1574.93元/盒（8mg）、1868.3元/盒（10mg）、2148.16元/盒（12mg）。联合治疗剂量为信迪利单抗200mg/q3w+安罗替尼12mg，用2周停1周。以一年52周计算，联合治疗的年费用为16.9万。
特瑞普利单抗医保价格为2100元/支（240mg）、906元/支（80mg），仑伐替尼今年也跻身医保目录，价格降为3240元/盒（4mg*30）。肝癌患者使用剂量为特瑞普利单抗（240mg/q3w）+仑伐替尼（8mg，每日一次，以60kg体重计算）。按照一年52周计算，联合治疗的年费用为113560元，医保报销后（70%报销比例）只需自费5.9万元。
可以看出，在联合治疗中，目前卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼应该是首选方案，毕竟两款药物都已获批单药治疗晚期肝癌，且卡瑞利珠单抗已进入医保目录，患者经济负担进一步减轻。其次，信迪利单抗联合贝伐珠单抗已提交肝癌适应症申请，安全性和有效性已在大型III期临床研究中得到证实，但是两款药物对于医保患者均无报销，经济负担较重。其余两款联合治疗方案都属于I/II期或回顾性研究，整体的疗效和安全性需要在更大规模的临床研究中得到验证。
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