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反复发作的进行性弥漫性肌痛，突然发作的癫痫和心脏骤停，源头到底是什么？！
01 初见——模糊不清的病因
女性，30多岁，主诉“疲劳、弥漫性肌痛和呼吸困难2月，进行性加重1月”[1]。
患者自述于3个月前患有病毒性上呼吸道感染，2个月内逐渐出现了疲劳、弥漫性肌痛和呼吸困难的症状并进行性加重。无发热、寒战、腹痛、恶心、呕吐、便秘和腹泻。就诊于我院，完善体格检查和辅助检查：
▌体格检查：未发现阳性体征；
▌实验室检查：高灵敏度肌钙蛋白T（hs-TNT）130ng/L，N末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）1667pg/ml，天冬氨酸氨基转移酶（AST）57 U/L，抗核抗体（ANA）1:640，呈斑点状，抗核糖核抗体（anti-RNP）>8.0，抗双链DNA（抗dsDNA）、抗Ro和抗La抗体测定为阴性。未检查肌酸激酶（CK）。
▌影像学检查：
胸片：心脏扩大；
经胸超声心动图（TTE）：射血分数（EF）为63%和少量心包积液；
心脏MRI显示弥漫性斑片状中壁晚期钆增强。
初步诊断考虑为病毒性心肌心包炎，鉴于症状较轻，予对乙酰氨基酚治疗，但治疗效果不佳。
1月前，患者再次出现持续胸痛、疲劳和弥漫性肌痛。否认皮疹、脱发、口腔溃疡、光敏感、关节痛和异常的体重变化。否认使用他汀类药物。再次完善患者的检查：
▌体格检查：窦性心动过速，四肢3/5级近端肌肉无力。
▌实验室检查：白细胞减少症、CK3619 U/L、hs-TNT 527ng/L、NT-proBNP 3102pg/ml、醛缩酶27.7U/L、AST 142 U/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）52 U/L。抗Scl-70抗体、抗Smith抗体、C3/C4补体和包括抗信号识别颗粒（SRP）抗体在内的肌炎检测均在正常范围内。类风湿因子升高至17.0 U/ml，抗环瓜氨酸肽（抗CCP）IgG/IgA为阴性。
▌影像学检查：双侧上肢MRI显示右侧三角肌和冈下肌弥漫性轻度肌炎。
对于这样一个初入院患者，您的初步诊断会考虑什么呢？
肌炎吗？但是肌炎相关的免疫指标均为阴性。重症肌无力？但是该患者的症状以肌痛为主，且没有出现重症肌无力的典型症状表现。还有，不要忘了患者之前的心脏问题。那么一元论能解释吗？
这些问题同样围绕在该患者的接诊医生脑中。考虑到该患者为年轻女性，进行性肌痛，虽然血清免疫阴性，但是仍考虑用一元论“免疫性肌炎”解释。所以暂时给患者泼尼松80mg/天进行诊断性治疗。
02 治疗——生死一线的挣扎
住院第4天，患者因心动过速恶化、出现发热和低氧血症，导致心脏功能失代偿。急查心衰指标及相关检查：
心衰指标：乳酸酸中毒，CK5137 U/L，hs-TNT 2999ng/L，NT-proBNP 28 205pg/ml。
心电图无ST段改变。
胸片显示新的斑片状浸润和水肿。
TTE显示全心运动功能减退，EF降低至32%。
第4天晚上，患者出现癫痫样活动，并且呼之不应。心电监护显示心动过缓至30次/分钟，随后出现心脏骤停。
马上将患者转移到重症监护病房进行抢救，使用血管加压药和静脉利尿剂。左心和右心导管检查显示充盈压正常，心脏指数低至1.8L/min。启动主动脉内球囊反搏（IABP），并取心内膜心肌做活检。类固醇治疗升级为甲基强的松1g/天，持续5天，并给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）2天治疗肌炎。
第6天，患者的CK呈下降趋势，血流动力学有所改善。故停用血管加压药并开始使用多巴酚丁胺。心内膜心肌活检显示单核（淋巴细胞和单核细胞）心肌炎伴有活动性肌细胞损伤和替代肌细胞的斑片状纤维化。
第9天，拔管，并停止IABP支持。
第10天，患者再次出现心衰，心源性休克恶化，重新插管，重复IABP支持，恢复甲基强的松125mg每6小时。
随后，患者的病情慢慢稳定下来。
第13天，类固醇降级为泼尼松80mg/天。
第16天，行三角肌活检术。
第20天，拔管并停用多巴酚丁胺。三角肌活检结果回报：少免疫炎症性坏死性肌病，肌纤维上有斑片状的主要组织相容性复合物（MHC1）表达。坏死纤维随机分布，坏死时期异质性，包括急性坏死、肌吞噬和再生的所有阶段。未检测到皮肌炎、多发性肌炎或包涵体肌炎的特异性特征，如束周萎缩、肌纤维中淋巴细胞浸润或边缘空泡等。
第24天，开始1g利妥昔单抗治疗；
第34-35天，因为CK有升高趋势，所以尽管在使用糖皮质激素治疗，仍使用了2天IVIG 2g/kg治疗。
第37天，转入病房。
在患者病情逐渐好转的时间里，完善检查：
CT检查：排除肿瘤可能性；
抗-β-羟基β-甲基戊二酰-CoA（HMG-CoA）还原酶和SRP抗体阴性；
感染检查均阴性（感染检查阴性后10天后停用经验性抗生素）：重复血培养、艰难梭菌毒素、组织胞浆菌抗原、结核病干扰素-γ释放试验、呼吸道合胞病毒/流感、HIV和HCV抗体检测均阴性；
血清学乙型肝炎IgG核心抗体阳性（开始预防性使用恩替卡韦）；
第52天，注射第二剂利妥昔单抗1g，并将强的松逐渐减量至20mg/天。除髋屈肌（双侧4/5）外，她的所有肌肉均恢复了全部5/5的力量。出院。
出院3月后随访，四肢肌肉力量正常，TTE显示双心室功能恢复，EF为54%。
03 第一例报道，却不是罕见病
随着该患者惊心动魄的诊疗过程，我们也逐渐明晰了真正的病因——特发性炎症性肌病（IIM）。
IIM是一个异质性罕见疾病家族，其特征是肌肉无力、肌酶升高和肌肉活检中的炎症浸润。2017年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）提出使用评分表来诊断IIM，是IIM诊断中的一个重大进展[2]。该标准采用评分和权重的方法，如果对症状和体征没有更好的原因解释时，可以使用这一分类标准。
表1：EULAR／ACR提出的成人和儿童IIM分类标准[3]
国际肌炎分类标准工作组推荐将诊断可能性≥55％[（即总分≥5.5（无肌活组织检查）或≥6.7（有肌活组织检查）]定义为诊断IIM的界值。
若总分≥7.5（无肌肉活组织检查）或≥8.7（有肌活组织检查)确诊IIM（诊断可能性90％）；
若总分≥5.5（无肌活组织检查）或≥6.7（有肌肉活组织检查）拟诊IIM（诊断可能性55％，<90％）；
若总分≥5.3（无肌活组织检查）或≥6.5（有肌活组织检查）可疑IIM（诊断可能性≥50％，<55％）；
若总分<5.3（无肌活组织检查）或<6.5（有肌活组织检查）则诊断为IIM的可能性低于50％。
IIM的成人类型分为皮肌炎（DM）、多发性肌炎（PM）［包含免疫介导坏死性肌病（IMNM）］、包涵体肌炎（IBM）、无肌病性皮肌炎（ADM）。
图1：2017年EULAR／ACR关于炎性肌病亚型的分类流程图[3]
而该患者这种，诊断前的几个月内以亚急性近端肌无力为特征，肌肉活检中未发现淋巴细胞浸润的，属于IMM亚型中的免疫介导的坏死性肌病（IMNM）。
IMNM进一步细分为：具有SRP自身抗体、HMG-CoA还原酶自身抗体或没有自身抗体的患者。血清阴性IMNM与恶性肿瘤风险显著增加有关（这也是为什么后期会补上CT检查以评估是否有恶性肿瘤）。
一病例注册系统中1715例IIM病例中有9%报告了心脏受累[4]。但实际上，IIM和IMNM心脏并发症患病率似乎比以前认为的要高。一项尸检研究显示，25%–30% 的IIM患者的心脏病理与心肌炎一致，组织病理学显示肌内膜和心肌血管周围区域有单核细胞浸润，以及退行性和坏死性病变。虽然这些患者大多出现充血症状，但在没有心脏症状的患者中也发现了心肌炎[5]。
从本文中的病例出发，IMNM并发心肌炎，可能导致严重的死亡率。那么如何早期诊断这种情况呢？心脏MRI是评估心肌炎时首选的成像方式。
但是，目前并没有针对IIM心脏表现的治疗的具体指南。临床上主要治疗方法包括使用类固醇和改善疾病的改善病情抗风湿药物来解决潜在的炎症性肌炎。心脏并发症的治疗包括使用非甾体抗炎药或秋水仙碱治疗心包炎、指南指导的心力衰竭药物治疗和传导异常的起搏器治疗。危重患者可能需要更积极的支持治疗，包括正性肌力和机械支持。根据心脏表现的严重程度，可以考虑IVIG和利妥昔单抗。
回归到本文病例中，该患者的治疗过程很复杂，包括了正性肌力治疗和IABP的机械循环支持。此外，患者对使用IVIG和大剂量甲基强的松的第一轮免疫抑制反应不足，因此需要使用IVIG、利妥昔单抗和额外的大剂量类固醇重复治疗。好在患者最后获得了康复，疼痛消失了，肌肉力量和心脏功能恢复了。
最后，总结一下从这个病例中我们的要点知识：
■ IIM（包括IMNM）中的心肌受累很常见，通常是亚临床的，并且与预后不良有关。
■ IMNM出现暴发性心肌炎和心源性休克，需要正性肌力和机械循环支持以及大剂量免疫抑制剂。
参考文献
[1]Tsang D, Malladi CL, Patel K, Bajaj P. Seronegative immune-mediated necrotising myopathy complicated by fulminant myocarditis resulting in cardiogenic shock and cardiac arrest. BMJ Case Rep. 2022 Apr 4;15(4):e248535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35379682/
[2]Lundberg IE, Tjärnlund A, Bottai M, Werth VP, Pilkington C, Visser M, Alfredsson L, Amato AA, Barohn RJ, Liang MH, Singh JA, Aggarwal R, Arnardottir S, Chinoy H, Cooper RG, Dankó K, Dimachkie MM, Feldman BM, Torre IG, Gordon P, Hayashi T, Katz JD, Kohsaka H, Lachenbruch PA, Lang BA, Li Y, Oddis CV, Olesinska M, Reed AM, Rutkowska-Sak L, Sanner H, Selva-O'Callaghan A, Song YW, Vencovsky J, Ytterberg SR, Miller FW, Rider LG; International Myositis Classification Criteria Project consortium, The Euromyositis register and The Juvenile Dermatomyositis Cohort Biomarker Study and Repository (JDRG) (UK and Ireland). 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies and their major subgroups. Ann Rheum Dis. 2017 Dec;76(12):1955-1964. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211468. Epub 2017 Oct 27. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2018 Sep;77(9):e64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29079590/
[3]张晓慧, 季兰岚, 张卓莉. 2017年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会提出成人和儿童特发性炎性肌病的分类标准及其主要亚型[J]. 中华风湿病学杂志, 2018, 22(7):2.
https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=
1a1y0ce0ak1y0r80xk1j0mc034146921
[4]Lilleker JB, Vencovsky J, Wang G, Wedderburn LR, Diederichsen LP, Schmidt J, Oakley P, Benveniste O, Danieli MG, Danko K, Thuy NTP, Vazquez-Del Mercado M, Andersson H, De Paepe B, deBleecker JL, Maurer B, McCann LJ, Pipitone N, McHugh N, Betteridge ZE, New P, Cooper RG, Ollier WE, Lamb JA, Krogh NS, Lundberg IE, Chinoy H; all EuroMyositis contributors. The EuroMyositis registry: an international collaborative tool to facilitate myositis research. Ann Rheum Dis. 2018 Jan;77(1):30-39. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211868. Epub 2017 Aug 30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28855174/
[5]Haupt HM, Hutchins GM. The heart and cardiac conduction system in polymyositis-dermatomyositis: a clinicopathologic study of 16 autopsied patients. Am J Cardiol. 1982 Nov;50(5):998-1006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7137049/
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：大月亮
本文审核：陈新鹏 副主任医师
责任编辑：袁雪晴 章丽
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