引言
「发热、胸闷」起病的案例在呼吸尤为常见，本案例患者在外院诊断为「肺栓塞」，但经溶栓抗凝治疗后效果很差，这种情况我们应如何进行鉴别诊断？患者的CT肺动脉造影结果提示为「肺动脉内充盈缺损」，围绕该提示，除考虑急性肺栓塞外，还有无其他可能性？通过此案例的诊治经过，或为同道提供一些诊断思路的参考。
患者「发热、胸闷」，外院起初按肺部感染治疗，虽体温恢复正常但仍有咳嗽、胸闷，进而CTPA提示为「肺栓塞」，但治疗效果差
卷宗1
基本资料：患者女性，49岁，主诉「发热咳嗽胸闷半月余」于2020年11月19日入住我院呼吸与危重症医学科住院部。
讲述者：马国峰
这名中年女性患者于2020年11月初，也就是入院前的半月余，无明显诱因情况下出现发热，伴干咳，咳嗽并不剧烈，略有胸闷，有全身乏力，体温最高达39℃。患者无畏寒、寒战，也无恶心呕吐和腹痛腹泻，无下肢水肿。于当地医院就诊，查胸部CT提示为「两肺下叶炎症，右肺下叶实变」，当地医院首先考虑为「肺部感染」，给予了「哌拉西林他唑巴坦钠针联合左氧氟沙星针」抗感染治疗。治疗后，患者的体温恢复正常，但仍有咳嗽、胸闷症状。
2020年11月7日，患者行CT肺动脉造影（Computed tomography pulmonary embolism, CTPA），提示为「右肺动脉栓塞」。外院予行「肺动脉置管溶栓术」，术后给予「尿激酶导管内注射溶栓」维持5天，溶栓结束后，又继续予抗凝、抗感染等对症治疗。但是，患者的胸闷症状并无明显改善，只是咳嗽有所好转。
图1：CTPA右肺动脉主干充盈缺损，右侧胸腔积液。
2020年11月16日，患者复查CTPA（图1），图中可见，肺栓塞情况依然没有好转。为求进一步治疗患者来到我院急诊，拟「肺动脉栓塞」收住入院。
查既往史及个人史，该患者平素有体检，否认心肺基础疾病，宫颈癌术后3年。3年前，曾于当地医院行腹腔镜宫颈癌根治术（广泛性子宫切除 双侧附件切除 盆腔淋巴结清扫），宫颈癌分期为IIa，术后未行放化疗，定期复查，末次检查2020年3月，未见异常。否认有口腔溃疡、外阴溃疡史，否认特殊用药史。23岁结婚，育有1子体健，家族史无特殊。
入院后体格检查请见第二份卷宗：
卷宗2
体格检查：
T：37.3度
R：19次/分钟
P：69次/分钟
BP：118/74mmHg
鼻导管吸氧：3l/min，SPO2：96%。
神清，精神软，口唇无紫绀。
胸廓无畸形，双肺呼吸音粗，右肺可闻及少量湿啰音，未及明显哮鸣音，未闻及胸膜摩擦音。
心脏各瓣膜区听诊无殊。
腹软，无压痛反跳痛双下肢无水肿，无杵状指趾。
首先我们对患者的病史进行梳理回顾，患者为中年女性，急性病程，发热咳嗽胸闷，肺栓塞溶栓、抗凝均效果差。根据查体情况可见，患者生命体征稳定，双肺呼吸音粗，右肺可闻及少量湿啰音，心律齐，未及杂音，下肢无水肿。患者于当地医院进行胸部CT平扫提示：两肺下叶炎症，右肺下叶实变，CTPA提示右肺动脉栓塞。
因此，入院诊断为：右肺动脉栓塞；右下肺炎；宫颈癌术后。拟「肺充盈缺损待查」入院。
围绕「肺动脉充盈缺损待查」进一步查因思路？应重点筛查哪些指标？是否需与肺动脉内肿瘤栓塞、大动脉炎、白塞病进行鉴别诊断？
讲述者：马国峰
患者是以「肺动脉充盈缺损待查」收入院，下一步查因思路何在？应重点筛查哪些指标呢？我们首先将重点筛查蛋白C、蛋白S、风湿免疫、下肢深静脉B超、肺CTPA、患者有宫颈癌手术病史行PET-CT等评估。详见第三份卷宗：
卷宗3
实验室检查及其他检查：
血检：
白细胞计数 3.6x10^9/L
血小板计数 189x10^9/L
血红蛋白 101g/L。ESR 33mm/h。
肝肾功能正常，CRP 10mg/L。
D-二聚体 1.29μg/mL↑
凝血酶时间测定 23.2s
纤维蛋白原(FG) 4.79g/L。
血栓指标CK：
CK-R值4.1min
CK-K值0.9min
CK-CI(综合凝血指数）3.4
CK-G值11.3kd/sc
术前免疫、抗核抗体、血管炎抗体、类风关抗体、磷脂综合征、蛋白S、蛋白C、抗凝血酶III、狼疮抗凝物、同型半胱氨酸阴性，甲状腺功能正常。
双下肢深静脉、髂静脉彩超：血流通畅。
上腹部增强、盆腔CT：右侧肾上腺小结节，腺瘤可能，肝多发囊肿，子宫未见。腹主动脉及部分分支粥样硬化。
胸部大血管磁共振：右肺动脉主干远端及各位、段肺动脉及其分支见充盈缺损，远端动脉显示不清。
颅脑增强 DWI示：双额叶少量小缺血灶。
心脏彩超: 轻度三尖瓣、主动脉瓣反流。
与此同时，给患者行PET-CT检查提示：1.宫颈癌术后，子宫缺如，盆腔少量积液；2. a.右肺动脉栓塞溶栓术后改变，右肺中下叶肺动脉内条状软组织伴FDG摄取缺损；b.右肺中下叶散在炎症；右侧胸腔局部包裹性积液伴邻近肺组织部分实变。
这时我们应该考虑的是，综合上述检查结果，围绕患者「肺充盈缺损」做好鉴别诊断。再次对病例特点进行简单总结：中年女性，亚急性起病，发热咳嗽胸闷半月余入院。CTPA示右肺动脉主干充盈缺损，右侧胸腔积液。溶栓、抗凝治疗后无好转。因此以「胸闷」、「影像肺动脉充盈缺损」为切入点进行分析，鉴别诊断如下：
患者肺血栓栓塞症虽然明确，但无明显诱因，抗凝治疗效果不明显，是否仍只考虑慢性血栓栓塞急性加重？其他是否还需要考虑肺动脉内肿瘤栓塞、大动脉炎、白塞病？
① 肺动脉内肿瘤栓塞：患者既往宫颈癌病史，PET-CT检查未见明确宫颈癌转移证据，右肺中下叶肺动脉内条状软组织伴FDG摄取缺损，肺动脉肿瘤依据不足。
② 大动脉炎：一般是多血管累及，符合以下6条标准中的3条，诊断多发性大动脉炎：发病年龄≤40岁、肢体缺血性疼痛、单侧或双侧肱动脉搏动减弱、双臂收缩压差值≥10mmHg、单侧或双侧锁骨下动脉或腹主动脉闻及杂音、动脉造影示主动脉全程、其一级分支或上下肢近端大动脉狭窄或闭塞，并排除动脉硬化、纤维肌性发育不良或其他原因。
患者查体未见上述证据，PET检查未见血管炎征象及其他动脉狭窄闭塞，结合病史不支持大动脉炎。
③ 白塞病（Behçet综合征）：如存在复发性口腔阿弗他溃疡(一年至少3次)且合并以下2个临床特征时，则诊断为Behçet综合征：复发性生殖器阿弗他溃疡(阿弗他溃疡或瘢痕形成)、眼部病变(包括前葡萄膜炎或后葡萄膜炎、裂隙灯检查发现玻璃体内细胞，或眼科医生观察到视网膜血管炎)、皮肤病变(包括与Behçet综合征相符的结节性红斑、假性毛囊炎、丘脓疱疹或痤疮样结节)、病态反应性试验阳性。
病态反应性的判定方法为：使用20G细针斜刺入皮肤5mm，24-48小时后出现2mm或更大的丘疹，试验部位通常取前臂。该患者并无口腔溃疡、皮肤病变，无眼部症状，因此不支持白塞病诊断。
根据患者宫颈癌病史，虽然常规体检无殊，我们还是再次请妇科团队前来会诊。具体情况如下：
患者外阴萎缩，阴道畅，长约4-5cm，残端愈合可，盆腔空虚，盆底未及明显实性肿物。结合检验B超盆腔CT，PET-CT等影像学等检查，暂未发现宫颈癌复发迹象。
鉴于目前检查未见明显非血栓栓塞证据，我们考虑到患者抗凝周期较短，同时慢性血栓栓塞也应考虑，予延长抗凝时间，出院予利伐沙班20mg，一天一次，嘱3个月后复查。
3个月后复查影像学仍在进展，重重疑团如何打破僵局？……最终手术取栓，查出患者为宫颈癌相关肺动脉肿瘤栓塞，该病例给我们哪些启示？
讲述者：马国峰
2021年3月26日，患者因胸闷气急加重10天再次入院。入院前1个月，患者曾因个人原因停用利伐沙班10天。入院当天血气提示I型呼吸衰竭，P/F 248，DDi 0.64ug/ml，心肌酶谱、肌钙蛋白、Pro-BNP正常范围。
2021年3月29日，复查肺CTPA示：右肺动脉主干远端至各叶、段肺动脉及其分支见充盈缺损，较前片（2020年11月18日）进展。心超：1.轻度三尖瓣、二尖瓣、主动脉瓣反流，2.下腔静脉呼吸变化率减低，未见肺动脉高压，下肢深静脉彩超阴性。2021年3月29日复查CTPA提示，右肺动脉栓塞较前进展（图2）。
图2：2021年3月29日：右肺动脉栓塞，较前片2020-11-18进展。
患者影像学检查提示进展，抗凝仍未起效，分析原因，是否与患者自行停药加重有关？对于肺充盈缺损的原因似乎仍有疑惑，因此我们请介入科、心外科、肿瘤科进行多学科会诊。
介入科医师会诊后认为，患者肺动脉栓塞，抗凝治疗过程中右肺动脉栓塞有进展，PET-CT考虑非肿瘤性病变，血栓可能性较大，可考虑行血管内活检。
心脏外科医师会诊后建议是否直接行肺动脉内膜剥脱手术，术后如果肺动脉远端仍存在狭窄或闭塞，可再行介入下开通。
多学科综合讨论后，建议首先心脏外科行体外循环下肺动脉取栓术，送病理明确诊断。
2021年4月12日，患者在心外科行体外循环下肺动脉取栓术。术中所见：心脏大血管位置正常，心包腔少量淡黄色心包积液，右肺动脉主干至右上、下肺动脉栓塞（图3）。探查远端肺血管通畅。予切开右肺动脉主干至右上下肺动脉分支，钝性剥离血栓，予切除，探查远端肺血管通畅。
图3：肺动脉主干内切除血栓及分支。
术后病理：血凝块中见鳞状细胞癌（图4）
图4：血凝块中见鳞状细胞癌
患者肺动脉取栓术后病理提示血凝块中见鳞状细胞癌，而患者腹部CT增强，PET-CT及妇科检查均未发现宫颈癌复发及其他部位肿瘤。结合患者宫颈癌病史，诊断首先考虑宫颈癌相关肺动脉肿瘤栓塞。
术后明确诊断：1.宫颈癌相关肺动脉肿瘤栓塞 肺动脉取栓术 心包开窗术术后；2.右肺动脉血栓栓塞；3.轻度贫血。
取栓手术后完成4周期白蛋白紫杉醇 卡铂4周化疗，同时予利伐沙班20mg 一天一次，口服抗凝。随访患者恢复可，无明显不适。
至此，我们重新回溯该患者从胸闷入院，外院考虑急性肺栓塞，积极给予溶栓、抗凝治疗后的病史情况，包括3个月后影像学进展情况，到最后肺动脉取栓术病理确诊考虑宫颈癌相关肺动脉肿瘤栓塞。整个过程能给予我们哪些启示？有何经验体会？
1、肺栓塞类型除最常见的血栓栓塞以外，肿瘤栓子脱落、脂肪栓塞等也需考虑。消化系统肿瘤、乳腺癌发生PTE较常见[1]。引起肿瘤栓塞的危险因素有化疗、放疗、手术切除原发肿瘤及介入操作等[2]。如果患者既往曾患肿瘤，即使PET-CT检查未见明确肿瘤证据，临床抗凝治疗效不明显，仍需考虑微转移引起肺栓塞。
2、PTE的临床症状及体征不典型，通常起病数周到数月。表现为亚急性呼吸困难、呼吸增快、心动过速，低氧血症等[3]。急性起病较少见，如肺肿瘤栓塞性微血管病。肺血管阻力与肿瘤栓塞的血管面积相关，可引腹水及下肢水肿。肿瘤相关血栓起病隐匿，渐进发展，非突发性，可合并全身症状，缺乏血栓栓子来源，影像学多累及主干，可见分叶、分隔，抗凝/溶栓治疗效果不佳，PET-CT有助于诊断。段以上的PTE通过CTPA诊断相对容易。小血管肿瘤栓塞CTPA通常不能确诊，需通气灌注扫描及肺动脉手术病理确诊[4]。
主任点评：
1、急性肺栓塞可表现为肺动脉内充盈缺损，但肺动脉内充盈缺损不等于急性肺栓塞，也可见于慢性血栓栓塞及其他多种疾病，因此溶栓后临床情况及肺动脉内充盈缺损无明显改善，需引起临床医生高度重视鉴别诊断。
2、肺动脉内充盈缺损的鉴别诊断需考虑病变在血管腔内or腔外？血栓or非血栓？急性or慢性？血栓栓塞or血栓形成？患者既往曾患宫颈癌，分期为IIa，术后未行放化疗，定期复查也未见异常，虽然PET-CT检查未见肿瘤依据，妇科体检也未发现肿瘤证据，但临床抗凝治疗效不明显，又不能用其他原因解释，仍需考虑PET-CT早期不能发现的微转移相关的肺栓塞，该病例提示结合患者病史诊断鉴别诊断很重要。
3、该患者手术病理中血栓的基础上见少量鳞癌细胞，提示肿瘤可诱发原位血栓形成，两者往往是同时存在。
4、对于疑难复杂肺动脉充盈缺损多学科讨论支持非常重要，明确病理病因治疗同时抗凝治疗是提高疗效的关键。
参考文献
1.Desai NR, Palomino J, Simeone F. A 67-year-old woman with a remote history of breast cancer who presents with dyspnea and chest pain[J]. Chest, 2009, 136:1160–1163
2.Blanloeil Y, Paineau J, Vissett J, et al. Intraoperative pulmonary tumor embolism after hepatectomy for liver carcinoma[J]. Can Anaesth Soc J, 1987, 30:69–71.
3.Bassiri AG, Haghighi B, Doyle RL, et al. Pulmonary tumor embolism[J]. Am J Resp Crit Care Med, 1997, 155:2089–2095.
4.Roberts KE, Hamele-Bena D, Saqi A, et al. Pulmonary tumor embolism: a review of the literature[J]. Am J Med, 2003, 115:228–232.
专家介绍
应可净
医学博士，主任医师，教授，博导，浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸与危重症医学科学科带头人，国家呼吸区域医疗中心主任，国家PCCM专科医师培训基地主任，中华医学会呼吸分会委员肺血管病学组委员，浙江省医学会呼吸分会主委，从医40年，成功诊断救治无数呼吸疑难危重症，主要参与多部肺血管病疑难罕见病指南及专家共识制定，获第十届中国优秀呼吸医师荣誉。
马国峰
浙江大学医学院附属邵逸夫医院副主任医师。中华医学会呼吸分会肺血管病学组青年委员，中国医师协会呼吸医师分会呼吸病血管介入工作组委员，浙江省中西医结合学会呼吸分会青年委员会副主任委员，浙江省呼吸医师协会肺栓塞与肺血管组副组长，浙江省医学会呼吸分会肺间质和肺血管疾病及肺栓塞学组副组长，浙江省医学会呼吸分会肺血管联盟委员，中国医院协会MTA肺癌MDT专家组成员，华东早期肺癌诊治协作组成员，浙江省医学会呼吸分会基层医师联盟秘书，中国医药教育协会呼吸康复专业委员会委员，中国健康促进基金会血栓示范基地秘书，邵逸夫医院静脉血栓栓塞症（VTE）防治小组秘书。擅长肺血管病诊治。
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
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