10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.490.
带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹常见的并发症。在时间界定上，我国与国际有一定出入，我国PHN定义为在带状疱疹愈合后持续1个月及以上的疼痛[1]，而国际上一般定义为带状疱疹出现后持续3个月以上的疼痛[2]。带状疱疹的患病率为10%~20%，其中9%~13%的患者会发生PHN [3]，且该病近年来发病率有逐渐增高之势[4]。PHN常见于中老年人，尤其是免疫力低下的老年人群，其疼痛性质主要表现为闪电样或撕裂样疼痛，同时患者常因疼痛症状突出导致情绪焦虑及睡眠障碍，且本病病程较长，严重影响了患者的生活质量。现阶段，PHN的发病机制尚不明确，可能与外周敏化、炎性反应、传入阻滞等原因有关[5]，而在临床上的治疗手段众多，但效果参差不齐。在中医学中将带状疱疹归于'蛇串疮''缠腰火丹''蛇缠腰'等范畴[6]，其中气滞血瘀为此病常见证型。近年来，自贡市第一人民医院运用自拟益气活血止痛汤内服外用联合高频重复经颅磁刺激治疗PHN，取得了良好的治疗效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年1月—2019年5月自贡市第一人民医院中西医结合科、神经内科收治的PHN患者96例。按照随机数字表法将PHN患者分为联合组、经颅磁刺激组、对照组，每组各32例。3组患者性别、年龄、病程、发生部位比较，差异均无统计学意义（P>0.05，见表1），具有可比性。本研究经自贡市第一人民医院伦理委员会批准〔编号NO.伦理（研）2017年第40号〕，所有参与患者为自愿参加并签署知情同意书。
表1 3组一般资料比较
Table 1 Comparison of three groups' general data
1.2 纳入标准、排除标准及剔除标准
1.2.1 纳入标准
（1）年龄18~80岁；（2）符合气滞血瘀型PHN诊断标准，PHN依据2016年《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》：患带状疱疹后，局部皮疹结痂后仍局部持续性长期性疼痛即诊断为PHN[1]，气滞血瘀型依据《中医病证诊断疗效标准》[7]；（3）停用止痛类药物治疗、理疗或其他治疗>1周。
1.2.2 排除标准
（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）既往有精神病史的患者；（3）全身或局部感染的患者；（4）合并其他神经系统、血液系统、肝肾等重要脏器疾病的患者；（5）有皮肤过敏史或高敏体质的患者；（6）有癫痫病史或其他重复经颅磁刺激治疗禁忌证的患者。
1.2.3 剔除标准
（1）试验中出现严重不良事件者；（2）试验中途终止治疗退出者；（3）未按照试验方案规定接受治疗者；（4）因各种原因疗程未结束退出治疗或失访者。
1.3 治疗方法
（1）对照组：在西药加巴喷丁胶囊的基础上，进行假经颅磁刺激。每日上午9：00使用不产生磁场但外形及工作时声音相似的假磁刺激线圈，假刺激20 min，1次/d，每周5次。同时口服加巴喷丁胶囊（规格0.1 g/粒，江苏恒瑞制药有限公司，国药准字H20030662），用法：第1天服用加巴喷丁胶囊0.3 g/次，1次/d，第2天0.3 g/次，2次/d，第3天为0.3 g/次，3次/d，均饭后服用，随后根据疼痛缓解情况，可逐渐增加加巴喷丁胶囊的用量，直至疼痛明显减轻或完全缓解。治疗期间停用其他镇痛、镇静安神类药物及其他物理治疗。（2）经颅磁刺激组：在西药加巴喷丁胶囊的基础上，进行真实的高频重复经颅磁刺激（high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，h-rTMS）。口服加巴喷丁胶囊方案同对照组。h-rTMS采用武汉依瑞德公司生产的CCY-Ⅲ型经颅磁刺激仪，刺激部位为初级运动皮质区（中央前回的M1区），频率为10 Hz，强度为80%运动阈值，1 500脉冲，刺激0.5 s，间歇时间3 s，重复300次，每日上午9：00开始治疗1次，每周5次。（3）联合组：在经颅磁刺激组基础上加中药内服外熏蒸。中药运用'自拟益气活血止痛汤'：黄芪20 g，当归15 g，薏苡仁30 g，香附20 g、延胡索20 g、川芎15 g、红花15 g、莪术10 g、赤芍15 g、鸡血藤20 g、地龙10 g、白僵蚕10 g、全蝎5 g、蜈蚣1条，以此作为基础方进行随症加减，1剂/d，分3次服用。同时在上方基础上，去莪术、白僵蚕、全蝎、蜈蚣诸药，另加地肤子20 g、蛇床子20 g、黄柏10 g、苦参10 g后进行外用熏蒸，使用熏蒸治疗床（中药熏蒸床HB-4000型）治疗，治疗时根据患者疼痛区域大小选择舒适的体位，以局部痛点为中心充分暴露熏蒸部位，根据患者耐受程度，在36.5~40.0 ℃调节熏蒸温度，熏蒸30 min/次，1次/d。在治疗进行时需观察并询问患者情况，即时调整，以达到最佳治疗效果，特别要注意的是熏蒸前及熏蒸结束后嘱患者多饮水。上述3组各治疗均持续2周。
1.4 观察指标
于治疗前和治疗后2、4、12、36周判定疼痛、知觉痛觉、睡眠质量指标及不良反应情况。
1.4.1 疼痛指标
采用中华医学会疼痛学会公布的视觉模拟评分法（VAS）[8]评估治疗前后疼痛情况。根据患者的主观感觉以0~10分给疼痛记分，0分表示无疼痛，10分表示剧烈疼痛，即无疼痛0分、轻度疼痛1~3分、中度疼痛4~6分、重度疼痛7~10分。
1.4.2 知觉痛觉指标
采用体感诱发电位刺激仪（Keypoint 9033A07，丹麦丹迪）进行体感诱发电位（SEP）值测定[9]。检测患者疼痛局部感受的最小电流刺激值（P.E.C.）和无法耐受的最大电流刺激值（C.P.T.），每个值测量3次后取其平均值。若某数值同一天中两次测量值相差达20 mV以上，则需重新测量，使疼痛度定量化为疼痛程度（pain degree，PD）。计算公式为：PD=（C.P.T.-P.E.C.）/P.E.C.×100%。
1.4.3 睡眠质量指标
采用国际上通行的睡眠障碍自我评估表——阿森斯失眠量表（AIS）[10]评定治疗前后睡眠情况。AIS量表共8个条目，每条从无到严重分为0、1、2、3四级，评分总分<4分为无睡眠障碍，总分4~6分为可疑失眠，总分>6分为失眠。
1.4.4 不良反应情况
记录3组患者治疗后的不良反应发生情况，如眩晕、恶心呕吐、皮疹、头痛、共济失调、熏蒸烫伤等。
1.5 统计学方法
采用SPSS 18.0软件进行数据统计和分析处理。计数资料比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（
±s）表示，重复测量计量资料采用双因素重复测量方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疼痛程度比较
治疗方法与时间对VAS评分存在交互作用（P<0.05），治疗方法及时间对VAS评分主效应显著（P<0.05）。3组治疗后2、4、12、36周时VAS评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组治疗后4、12、36周时VAS评分均低于经颅磁刺激组和对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组治疗后2周时VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；经颅磁刺激组治疗后2、4周时VAS评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，见表2）。
表2 3组治疗前后VAS评分比较（
±s，分）
Table 2 The VAS scores of three groups before and after treatment
2.2 知觉痛觉情况比较
治疗方法与时间对SEP值存在交互作用（P<0.05），治疗方法及时间对SEP值主效应显著（P<0.05）。3组治疗后2、4、12、36周时SEP值均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组治疗后2、4、12周时SEP值均低于经颅磁刺激组及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；经颅磁刺激组治疗后2周时SEP值低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，见表3）。
表3 3组治疗前后SEP值比较（
±s，分）
Table 3 The SEP grade of three groups before and after treatment
2.3 睡眠质量比较
治疗方法与时间对AIS评分存在交互作用（P<0.05），治疗方法及时间对AIS评分主效应显著（P<0.05）。联合组和经颅磁刺激组治疗后2、4、12、36周时AIS评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗后4、12、36周时AIS评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组治疗后2、4、12、36周时AIS评分均低于经颅磁刺激组及对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；经颅磁刺激组治疗后2、4周时AIS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，见表4）。
表4 3组治疗前后AIS评分比较（
±s，分）
Table 4 AIS scores of three groups before and after treatment
2.4 3组不良反应发生率比较
联合组不良反应发生率为21.9%（7/32），经颅磁刺激组为34.4%（11/32），对照组为40.6%（13/32），3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.688，P=0.263，见表5）。
表5 3组不良反应发生情况
Table 5 Comparison of adverse reactions among three groups
3 讨论
PHN是带状疱疹临床常见的后遗症，常见于单侧胸部、三叉神经或颈部、腰部，疼痛部位通常比带状疱疹发病区域有所扩大[1]。有报道称近年来PHN受到激素类药物及免疫抑制剂在临床广泛使用的影响，导致该病发病率呈现上升趋势[11]。目前，该病的发病率与年龄呈正相关，但具体发病机制尚不十分清楚，有研究表明PHN的疼痛程度与血清细胞因子水平具有一定相关性[12]。30%~50%的PHN患者疼痛持续超过1年，甚至病程可达10年以上[13]，引发焦虑、睡眠障碍等，严重影响患者的生活质量[14]，患者对该病的治疗需求十分迫切。国内外关于PHN的研究报道较多，西医治疗方面主要从抗病毒、改善神经功能、止痛、镇静、抗焦虑等方面入手，取得了一定效果[15]，但仍需要整合、优化各种治疗方案，提高疗效。
从本研究结果来看，对照组采用加巴喷丁胶囊和假经颅磁刺激，假经颅磁刺激相当于安慰治疗，在治疗后2、4、12、36周时VAS评分、SEP值及治疗后4、12、36周时AIS评分均优于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。可见加巴喷丁胶囊确实有一定缓解疼痛从而改善睡眠的效果。这与既往相关研究结果一致[16,17]。加巴喷丁是目前临床治疗PHN的一线药物，其能够抑制谷氨酸盐、去甲肾上腺素（NA）、P物质等神经递质释放，起到镇痛和抗焦虑作用，但单用加巴喷丁治疗PHN，其临床疗效有一定局限，尤其是针对顽固性疼痛的患者疗效有限，常需要整合多种疗法综合治疗。
从本研究经颅磁刺激组与对照组对比来看，经颅磁刺激组是在对照组的基础上采用10 Hz的h-rTMS，经颅磁刺激组在治疗后2、4周时VAS评分和AIS评分以及治疗后2周时SEP值优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与马淑敏等[18]、濮雅楠[19]的研究结果一致。有数据表明，rTMS刺激M1区，对慢性神经病理性疼痛的程度可以降低30%左右[20]。其机理主要是rTMS可以调节局部大脑皮质及相关部位的兴奋性，调节神经递质表达，从而达到快速镇痛的效果。然而，本研究的干预时间为2周，在停止磁刺激之后的12、36周的诸多指标，经颅磁刺激组与对照组间无统计学差异。由此可见，h-rTMS主要优势在于即时的止痛效果明显，通过缓解疼痛能改善患者睡眠质量。
最后来看联合组与经颅磁刺激组比较的结果，联合组除了治疗后2周时VAS评分与治疗后36周时SEP值与经颅磁刺激组间无统计学差异外，其他诸多指标在治疗后各个时间点均优于经颅磁刺激组。可见益气活血止痛汤内服外熏蒸疗效显著。中医认为，蛇串疮为情志内伤，肝气郁结，久而化火，肝经火毒，外溢皮肤而发；或脾失健运，湿邪内生，蕴湿化热，外溢皮肤而生；或感染邪毒，湿热火毒蕴积肌肤而成。蛇串疮透疹后期病机为余邪与瘀血阻滞，而年老体虚者更是常因气血不足、肝火上炎，湿热毒盛后出现正虚邪恋、气血凝滞、不通则痛，以致疼痛剧烈，病程迁延。本研究针对PHN常见的中医证型之气滞血瘀证，结合该病患者疼痛症状突出、邪之所凑其气必虚的特点，参考《医林改错》中的益气活血化瘀名方'补阳还五汤'以及近年来的研究进展，化裁为'自拟益气止痛活血汤'。同时从中医'络病'理论出发，认为PHN迁延不愈是'久病入络''久病成虚''久病成瘀'。此时在组方中应强调'以虫药为通'等思路。纵观本方以黄芪为君药，补益元气，意在气旺血行、瘀去络通；赤芍、川芎、红花、莪术活血行气祛瘀，当归、鸡血藤以活血养血而不伤血，用为臣药；香附、延胡索行气疏肝止痛，搜剔通络的地龙、僵蚕、全蝎、蜈蚣诸虫药为佐药。本方使气旺血行以治本，活血止痛以治标，标本兼顾；且补气疏肝燥湿而不壅滞，活血养血祛瘀又不伤正。而熏洗方中加用地肤子、蛇床子、苦参等药燥湿止痒。而从现代药物研究来看，本方案所选用君药黄芪在有关瘀血病理指标的分子机制中具有很好的调控作用，具有改善血流流变学和血液动力学、可抑制血小板聚集、防止血栓形成以及提高细胞免疫和抗感染等诸多功效[21]。而活血类药物的作用为抗炎、抗菌、镇痛、镇静、抗病毒、抗血栓等[22]；其中红花所含红花甙、川芎所含川芎嗪及桃仁所含苦杏仁甙具有扩血管、抗血栓形成作用，当归所含阿魏酸、莪术所含莪术醇有明显的促进免疫功能作用；香附所含挥发油有解热镇痛、抗菌抗炎作用；延胡索含有生物碱具有镇痛、镇静催眠、抗溃疡病作用等。
而本研究以益气活血止痛汤为基础方，在临床使用时，可根据病情适当调整。结合现代化中药熏蒸装置，将中药煎剂汽化产生的中药蒸汽直接作用于病灶局部，通过皮肤血管的渗透吸收，达到神经系统与循环系统，起到益气行气、活血化瘀止痛的作用。中药内服外用能较快改善PHN患者局部疼痛症状及睡眠状态，研究中患者对于传统中医内服外治法依从性好，未出现剔除或脱落病例。
综上所述，益气活血止痛汤联合h-rTMS治疗老年PHN患者，在减轻患者疼痛、改善睡眠质量方面近远期疗效均显著，且安全可靠，值得临床推广应用。
本文无利益冲突。
参考文献 略
