长孙无忌既是唐太宗钦定的开国功臣之一，也是他的大舅子，长孙皇后的哥哥，在太宗玄武门之变中也有大功。所以，他一直都是唐太宗最信任的核心骨干之一，很多重要的事情，李二都要和大舅子商量，尤其是许多不适合跟外人商量的密室阴谋，长孙无忌都是要参与的。
长孙无忌和李二的关系一方面是因为长孙皇后，另一方面也是因为两个人一直以来都配合得很好。在李二如愿登基之后，就确定李承乾为太子，之后对太子不满，魏王李泰觉得有机可乘，就想夺嫡。两人明争暗斗，最后李承乾铤而走险，干脆有样学样，步他爹的后尘，企图通过宫廷政变直接夺权。当然，姜还是老的辣，这方面他还是嫩了点，输给了他爹，接着就被废了。
之后，在选择太子的问题上，李二曾经放过一些话，比如说吴王李恪“英果类我”之类的废话，但最后还是选择了小儿子晋王李治。这不仅是因为李治是长孙皇后所生的嫡子，也是因为长孙无忌在关键时刻的力挺，毕竟李治是亲外甥。从李二的角度看，自己百年之后，李治继位，长孙无忌还可以辅政，如果是李恪，能不能稳住局面就不好说了。
等到李二驾崩，李治继位，武则天先是被送到感业寺出家，一年后，在王皇后的撺掇下，又被李治偷偷接回宫中。王皇后本来想借力打力，用武则天来分萧淑妃的宠，没想到武则天回宫之后不仅干掉了萧淑妃，也干掉了王皇后。本来都出身名门的俩人，最后都成了武则天的手下败将，连带着她们身后的家族也一起跟着倒霉。
为了把王皇后废掉，把武则天扶正，高宗费了很大的劲。因为这是大事儿，必须要朝廷重臣同意才行，尤其是有亲舅舅长孙无忌的同意才行。但在这个问题上，长孙无忌死活不肯松口，即使高宗拿出武则天生了儿子，而王皇后没有儿子的借口，长孙无忌还是没有同意废后，搞得高宗也很郁闷。高宗这时候虽然已经是皇帝，但是还没尝到权力的甜头，只能心里骂一句，糟老头子坏得很。
高宗想了很多办法，又是给长孙无忌无缘无故的大量赏赐，又是招人说项，长孙无忌还是油盐不进，不同意废后另立武则天。高宗无奈之下，干脆兵行险道，找当时的名将李勣商量。李勣在唐太宗的时候就已经功高震主，太宗临终前故意将李勣贬官，又告诉高宗，等高宗上位了再提拔起来，可以让李勣对高宗感恩。果然，李勣这时候一点就透，马上表示，这是陛下家事，何必问我们外人？
就李勣这一句话，就把长孙无忌给卖了。虽然李勣和长孙无忌一样，都是唐朝的开国功臣，但俩人性质不同，长孙无忌一直在核心圈子里，而李勣并不完全受信任，否则李二也不会在临终前突然这么来一下了。所以，李勣明知道高宗废后心切，就卡在朝臣不支持这个关节上，还是毅然表示支持。而且，李勣还一下点透了高宗，这种事儿你自己决定就可以了，根本不用考虑大臣的意见。
高宗一下就明白过来了，我是皇帝啊，就算长孙无忌是亲舅舅，他也是臣子，我凭什么要听你的。所以，高宗二话不说，也不管长孙无忌同意不同意，就直接干起来了，废了王皇后，立了武则天。不仅如此，第二年，有人诬告长孙无忌勾结武将，意图谋反。如果高宗不想管这个事儿，压根就不用管，但在废后问题上卖了长孙无忌的李勣、许敬宗等人坚持认为必须要搞，于是高宗让许敬宗去查一查。
长孙无忌执掌朝政多年，位高权重，得罪的人自然不少。他这样的身份、地位，没有能不能查出问题的问题，只有查不查的问题。既然高宗松口了，并且指定在废后问题上和长孙无忌完全对立的许敬宗负责去查，你想这是什么意思？其他人当然马上就心领神会了。这还用查？不查他都已经是铁板钉钉的反贼了。果然稍微一查，长孙无忌谋反的事儿就被坐实了，然后就被革职流放到西南黔州去了。
事情到了这个份上，高宗是不是可以给舅舅留点面子，保留一点最后的体面呢？一点都不。长孙无忌全家被流放黔州才过了半年，高宗就下令许敬宗复查长孙无忌谋反案。这还用说？反正长孙无忌已经是死老虎了，自然是什么脏水都往他身上泼。许敬宗派人去复查，就逼着长孙无忌自杀了，全家子孙都被官府没收全部政治和人身权利，变成奴婢。一代名臣长孙无忌就这样烟消云散了。
虽然许敬宗等人提出要查的时候，高宗还假惺惺的说，连自己的亲舅舅都要下手，那我还是人吗？许敬宗等人举了汉文帝登基后办了他舅舅薄昭的事开导了一番，高宗才同意让许敬宗去查。后来长孙无忌被诬陷致死，一般也都算在武则天在幕后挑唆的头上，但其实最根本的还是高宗自己。毕竟他是皇帝，权力在他手中，其他人都是依附于他的，他让谁有权谁就有权，他让谁完蛋谁就得完蛋。
如果高宗真的不想毁了自己的亲舅舅，只要他不松口，不让查，其他人也就没地方下口。就算是要查，也不要让许敬宗这种明显和长孙无忌有仇的人去查，既然你都让许敬宗去查了，还指望他能秉公执法，不栽赃陷害，公报私仇，那就不可能了。所以说，在这种权力斗争中，查不查，怎么查，让谁查，都是很有讲究的事情，外行看个热闹，内行一看就知道该怎么办。
长孙无忌倒了之后，其他李二时期留下的朝廷重臣如韩瑗、上官仪等人，也在高宗的持续打击下，纷纷死走逃亡伤，家破人亡，上官仪的孙女上官婉儿干脆被没入宫中为奴，其他人就更加可想而知了。这时候，大唐才从后太宗时期进入了高宗领导下的新时期，出现了各种新气象，大唐虽然也仍然继续开疆拓土，扬威异域，万国来朝，逐步走向了巅峰，但李家立国所依赖的勋贵集团和宗亲也基本上被打掉了，高宗死后，武则天称制，也无人能够阻止了。
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