目前，全球胰腺癌 （Pancreatic cancer，PC） 的发病率呈上升趋势，死亡率和发病率接近，病死率极高。中国国家癌症中心2015年统计数据显示，PC位列我国男性恶性肿瘤发病率的第10位，女性第12位，占恶性肿瘤死亡率第6位。美国癌症协会发布数据显示，PC的5年生存率已由10年前5%~6%提高到目前的9%~10%，但仍是所有恶性肿瘤中最低的。手术是治愈胰腺癌的最佳手段，然而仅20%患者在诊断时具有切除机会。晚期胰腺癌治疗手段有限，主要标准治疗是联合化疗，方案包括FOLFIRINOX，吉西他滨+白蛋白紫杉醇等，然而方案仅可带来2~4个月的生存获益。
因此，胰腺癌亟需有效新型疗法。近日，近日，Front Immunol报道一例多线治疗进展的晚期胰腺癌病例，患者接受个体化新抗原肿瘤疫苗联合PD-1抑制剂具有显著反应，并显示出明显生存获益。
病例详情
患者女性，67岁。2018年12月诊断胰腺癌，行胰腺体尾部根治性切除，诊断为不良分化导管腺癌，pT3N0M0 ⅡA期。术后患者接受6周期吉西他滨+奥沙利铂治疗。
2019年9月，强化CT显示腹膜后淋巴结转移。患者接受断层放疗50
Gy/10 f和白蛋白紫杉醇治疗。治疗后PET-CT显示腹膜后淋巴结缩小，但是代谢同前（图1）。
图1放化疗治疗前后
2020年7月~2020年9月，患者行2次放射碘粒子植入，期间肿瘤标志物CA19-9持续升高，肝脏出现新病灶，评估为疾病进展（PD）（图2）。
图2粒子植入后进展
由于CA19-9持续升高和出现新病灶，患者强烈要求参加个体化新抗原纳米疫苗联合PD-1抑制剂临床试验。根据患者基因表达特征，使用结合亲和力＜500 nM的患者HLA等位基因子链，合成前12个自身MHC Ⅰ类和Ⅱ类同种抗免疫球蛋白限制预测结合肽。
患者在第1天，第3天，第7天，第14天，第21天，第42天，第63天，第84天，第105天接受500 μg剂量疫苗皮下注射，并同时接受PD-1抑制剂和红诺卡氏菌细胞壁骨架（N-CWS）治疗。在使用疫苗治疗期间出现一过性发热和局部皮疹不良反应。
接受纳米疫苗为基础的免疫治疗后，CA19-9快速下降（图3）。免疫治疗后4.5个月行核磁检查，显示肝转移灶显著退缩（图4）。患者死于2021年9月，OS达到10.5个月。
图3
CA19-9变化情况
图4疫苗治疗前后肝脏病灶变化情况
为确定新抗原肽的免疫原性，在治疗前和治疗后第3，6，11，14和25周收集患者外周血，通过IFN-γ释放证实具有免疫原性。同时，产生TNF-α的CD4+T细胞，产生IFN-γ的CD4+T细胞，产生TNF-α的CD8+T细胞，产生IFN-γ的CD8+T细胞均持续增长，和疫苗的治疗反应一致。
病例分析
这是一例免疫整合疗法带来显著获益的病例。患者多线治疗后进展，加入临床试验接受个体化纳米疫苗为基础的整合治疗。患者从疫苗免疫治疗中获益，OS达到10.5个月，治疗有效且不良反应轻微。
晚期胰腺癌治疗选择有限。一线化疗的中位无进展生存期（PFS）仅为3~6个月。抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4等免疫检查点抑制剂（ICI）改善了多种肿瘤的预后，然而在胰腺癌临床研究中，ICI未能证实疗效。
抑制性肿瘤微环境（TME）可能是ICI治疗失败的原因。肿瘤疫苗可通过诱导有效抗肿瘤免疫力为ICI准备，特别是缺乏肿瘤浸润T细胞的患者。胰腺癌患者中疫苗联合ICI可能重调TME中的重要免疫抑制性因素，增强肿瘤免疫识别，增强肿瘤对ICI的反应。
癌症疫苗在实体瘤治疗中显示出优势。个体化癌症新抗原疫苗可引发强力T细胞反应，达到显著临床疗效。很多1期研究支持这一假设，因而开创了免疫治疗界个体化疫苗治疗新时代。
对于新抗原的深入认识提供了癌症治疗的新方向。疫苗发展的另一进步是工程化纳米微粒，可作为疫苗递送平台保护疫苗抗原成分，微调免疫反应。N-CWS是一种癌症免疫治疗药物，可活化免疫反应而无毒性。有证据显示N-CWS可活化巨噬细胞，诱导杀伤T细胞。N-CWS可作为免疫刺激疗法用于树突细胞增殖和表型及功能成熟。
一项1b期研究显示联合个体化新抗原疫苗和PD-1抑制剂在治疗晚期实体瘤的可行性，安全性和免疫原性。疫苗诱导T细胞可持续，显示出细胞毒性，可转移至肿瘤。使用疫苗后可观察到表位播散和主要病理肿瘤反应。基于这些原则，新抗原纳米疫苗联合ICI可能是治疗晚期肿瘤的有效手段。
总之，病例证实个体化新抗原治疗可在晚期胰腺癌患者中产生T细胞反应。联合功能性新抗原特异性T细胞和ICI可能有助于控制进展性晚期胰腺癌，为晚期胰腺癌患者提供了新型有效疗法的可能性。
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