这种难治性肿瘤终于有新药了

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三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性疾病，约占全球所有乳腺癌类型的15%。在亚洲，乳腺癌的确诊年龄中位数与西方国家相比有年轻化趋势，近10年来，TNBC分子亚型的比例逐年上升。TNBC缺乏足够的雌激素、孕激素或HER2受体表达，内分泌疗法或HER2靶向治疗基本无效。在过去20多年中，TNBC患者的总生存期一直没有改善。

目前TNBC的治疗仍以化疗为主，尽管PARP抑制剂、免疫治疗带来了TNBC一线精准治疗的可能性，但是仍受到gBRCA突变、PD-L1表达的影响。TNBC≥2线治疗手段依旧匮乏，研究表明对于既往接受过化疗的晚期TNBC患者，后续再选择标准化疗的缓解率较低，仅为10%-15%，无进展生存期（PFS）则仅为2-3个月。

Trop2是一种跨膜糖蛋白和钙信号转导蛋白，在正常人体组织中表达有限。在多种恶性肿瘤中大量表达，并参与多种致癌信号通路，导致肿瘤的发生、侵袭和转移。因此，Trop2已成为癌症治疗的一个有吸引力的治疗靶点。戈沙妥珠单抗作为新型的Trop2 ADC类新药物的出现为三阴性乳腺癌患者的治疗带来曙光。

2022年6月7日戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，简称SG，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者（批准文号：国药准字SJ20220015）。其获批依据主要是基于IMMU-132-01、ASCENT、EVER-132-001等研究。

IMMU-132-01研究是一项开放标签、篮式设计的单臂I/II 期多中心试验，纳入既往因转移性疾病接受过至少一种治疗的各种类型晚期实体癌患者，旨在评估戈沙妥珠单抗的疗效和安全性。结果显示，在纳入的 108 例经过多线治疗的晚期转移性 TNBC 患者中，戈沙妥珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）为 33.3%、临床获益率（CBR）为 45.4%、中位缓解持续时间（DOR）为 7.7 个月、中位无进展生存期（PFS）为 5.5 个月、总生存期（OS）为13.0 个月。

基于 IMMU-132-01 研究结果，2020年4月23 日，美国 FDA 首次加速批准戈沙妥珠单抗用于既往接受过至少 2 种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性 TNBC患者。

ASCENT研究是关于戈沙妥珠单抗的全球性的Ⅲ期研究，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗的疗效。本研究纳入 529 例至少接受过两线治疗（治疗药物必须包括紫杉烷类）晚期转移性 TNBC 患者，结果显示，戈沙妥珠单抗组与单药化疗组的 ORR 分别为 35% 和 5%、mPFS 分别为5.6 个月和 1.7 个月（HR=0.41，P＜0.001）、mOS 分别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48，P＜0.001）。特别是对于伴脑转移的患者，戈沙妥珠单抗组的mPFS和mOS 均显著长于单药化疗组（mPFS 4.8个月vs 1.7个月；mOS 11.8 个月vs 6.9 个月）。

在安全性方面，3级或以上治疗相关不良事件（TRAE）包括：中性粒细胞减少（戈沙妥珠单抗组 vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% vs<1%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）。6名患者因AE死亡，但未发生与戈沙妥珠单抗治疗有关的患者死亡。

EVER-132-001是一项单臂、多中心Ⅱb 期研究，旨在评估戈沙妥珠单抗在中国人群中的疗效。本研究在中国入组了80例既往接受过2线及以上系统治疗的不可切除性局部晚期或转移性 TNBC 患者。结果显示，戈沙妥珠单抗的 ORR为 38.8%，CR率（2/80）为2.5%；PR率（29/80）为36.3%，mPFS为 5.55 个月，76.3%的患者出现肿瘤缩小，50%的患者靶病灶缩小≥30%。

EVER-132-001研究中国患者疾病缓解状况

中位到疾病缓解时间（mTTR）为1.51个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.59个月（95%CI: 5.585-NA），mPFS 5.55个月（95%CI: 4.140-NA），6个月PFS率为48.3%（95%CI: 36.15-59.51），9个月OS率68.0%，mOS尚不成熟。安全性方面，到数据截止日患者接受了中位8周期的SG治疗，中位治疗时间是5.62个月，SG最常见的≥3级治疗相关不良反应同样是血液毒性，包括中性粒细胞减少（62.5%）、白细胞减少（48.8%）和贫血（21.3%）。该研究的疗效和安全性与ASCENT研究保持一致。

王树森教授在《2023 <CSCO BC指南>更新—解救治疗》的报告中特别指出：“戈沙妥珠单抗在TNBC二线治疗中获得2A类的推荐，是基于国际研究与国内桥接研究的结果；也是戈沙妥珠单抗在国内获批的基础上，专家一致的推荐意见。”

《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南2023 v4》（NCCN指南）已将戈沙妥珠单抗作为TNBC的二线治疗全人群的1类优选推荐（Category 1, preferred）。

用法用量

请勿将本品替换成含有伊立替康或其活性代谢物SN-38的其他药物，或与此类药物联用。

推荐剂量和给药方案

本品的推荐剂量为10mg/kg，每21天为一个治疗周期，在第1天和第8天静脉输注，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。本品给药剂量不得超过10mg/kg。

本品仅可通过静脉输注给药，不得通过静脉推注给药。

首次输注:输注时间应持续3小时。在输注过程中和输注结束后至少30分钟观察患者是否出现输液反应。

后续输注:如果之前的输注可耐受，则输注时间可以为1-2小时。在输注过程中观察患者是否出现输液反应，并在输注结束后观察至少30分钟。

预防用药

每次本品给药前，建议预防性用药，以预防输液反应和化疗诱导的恶心和呕吐(CINV)。

输注前使用退热药、H1和H2阻滞剂进行预防用药，既往发生输液反应的患者可使用糖皮质激素。

采用2种或3种药物联合方案（例如地塞米松和5-HT3受体拮抗剂或神经肽受体1拮抗剂或使用的其他药物）进行预防性用药。

Trop2抗体偶联药物的开发现状

目前靶向TROP2的ADC国外有两个：戈沙妥珠单抗（由Immunomedics开发，2020年上市，商品名Trodelvy）；DS-1062（由第一三共/阿斯利康联合开发，目前处于临床三期）。而国内目前已有多款ADC处于临床阶段：SKB264（四川科伦）；ESG-401（上海诗健）；DAC-002（杭州多禧开发）；FDA018-ADC（上海张江）；BIO-106(百凯医药)。除此之外，启德药业的GQ-1003、石药集团、洛启生物、豪森药业等也拥有Trop2抗体专利。