癌王终于也有新靶点和针对性的细胞治疗、免疫治疗、靶向治疗了

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正文

近年来，胰腺癌的发病率呈明显的上升趋势。中国国家癌症中心 2021 年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率第 7 位，女性第 11 位，占恶性肿瘤相关死亡率的第 6 位。根据美国癌症协会公布的最新的《2023年度癌症统计报告》显示：胰腺癌患者就诊时多数属于晚期，失去手术机会，同时由于治疗方案有限，疾病进展迅速，其五年生存率仅为12%，是所有常见恶性肿瘤中预后最差。在一项针对28个欧洲国家的研究表明，到2025年胰腺癌或将成为第三大癌症死亡原因。

目前对于转移性或局部晚期的胰腺癌患者，治疗方案仍以化疗为主，但是带来的生存获益有限。白蛋白紫杉醇（Nab-P）联合吉西他滨（GEM; AG方案）是晚期胰腺癌常用的一线治疗方案，在Ⅲ期研究（MPACT）中，Nab-P + GEM组的中位总生存mOS为8.5个月，GEM组为6.7个月（HR，0.72；95% CI：0.62，0.83；P<0.001）[22]。既往临床表明，与吉西他滨相比，FOLFIRINOX(奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案进行6个月的化疗可以延长患者的无进展生存期和总生存期，然而FOLFIRINOX方案给患者带来的获益较为有限，引起的不良反应使得许多患者无法接受该方案。

随着新的靶向治疗和免疫治疗的发展及更多新药及新治疗方法的临床研究开展，晚期胰腺癌患者的预后有望进一步改善。今天，为大家分享近些年肿瘤治疗明星靶点Claudin18.2在晚期胰腺癌中的进展。

Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。

Claudin 蛋白结构

Claudin18.2属于Claudin家族成员，属于Claudin18的亚型，是一种CD20样分化的蛋白，是目前为止Claudin家族中最受关注的靶点。Claudin18是肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分，包括Claudin18.1和Claudin18.2两个异构体。正常情况下，Claudin18.1主要在肺部表达，Claudin18.2 通常埋藏在胃黏膜中，单克隆抗体基本上接触不到正常组织中的Claudin18.2。尽管在正常组织中表达高度受限，但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白会遭到破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2 表位暴露出来，成为特定的治疗靶点。除70%-80%的胃癌患者可以检测到Claudin18.2的表达之外，随后研究表明，Claudin18.2也能在其他多种肿瘤组织中高度表达，包括胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胆管癌等。因此，Claudin18.2的高度组织表达特异性使得它成为良好的抗肿瘤新兴靶标。

目前，靶向Claudin18.2的药物研发取得很大进展，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC以及CAR-T疗法等多种类型的新药迅速应用于临床。Claudin18.2单抗ZolbetuximabI期试验的成功为该领域的突破性进展带来了新的希望。现在，胰腺癌已成为CLDN18.2的第二大适应症领域，在研数量药物数量39种。

（-）Zolbetuximab

在正常的胰腺组织中，并没有检测到Claudin 18.2的存在，然而，在胰腺细胞发生恶性转化时，CLDN18.2的表达则异常激活。不论其组织学分级如何，原发性胰腺癌患者中CLDN18.2的阳性表达率高达94.6%。通过对胰腺癌体外模型中的研究发现，Zolbetuximab能够上调胰腺癌细胞中CLDN18.2的表达水平，并增强Zolbetuximab诱导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。对于难以治疗的GEM（gemcitabine）抗药性胰腺癌类型，Zolbetuximab能够减缓肿瘤生长并降低转移率，从而延长患者的生存时间。其进一步支持了将zolbetuximab作为单药治疗或与GEM联合应用于表达CLDN18.2的胰腺癌患者的可行性，为CLDN18.2表达阳性的胰腺癌患者带来新希望。

2022年ASCO大会期间,安斯泰来公布了Zolbetuximab在晚期胰腺癌的研究摘要。旨在评估Zolbetuximab（IMAB362）联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（Nab-P + GEM）一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺腺癌受试者的有效性和安全性的Ⅱ期、开放性、随机研究。入组患者将随机给予Zolbetuximab联合Nab-P+GEM治疗或Nab-P+GEM治疗，主要研究终点为患者的总生存及安全性、耐受性（登记号CTR20220914/NCT03816163）。该项研究目前全球同步入组中。

（二）RC118

RC118是荣昌生物自主研发的创新型抗体偶联药物（ADC），用于治疗Claudin 18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者。该产品于2021年9月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的I期临床试验批件。目前，正在进行剂量爬坡研究，并表现出了良好的安全性与耐受性。2022年12月，RC118获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌适应症。

（三）Osemitamab (TST001)

Osemitamab (TST001) 是一种高亲和力的靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）活性，在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。在之前的Claudin 18.2表达胰腺癌的临床前模型中，无论KRAS突变状态如何，TST001均显示出稳健的抗肿瘤活性。2023年3月29日美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的孤儿药资格认定，将Osemitamab (TST001)用于治疗胰腺癌。（备注：孤儿药（Orphan Drug），指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品。美国FDA授予的孤儿药资格认定适用于在美国每年患病人数低于20万人的罕见病的药物和生物制剂）

Osemitamab(TST001)目前进行的美国(NCT04396821)和中国(NCT04495296/CTR20201281)进行1/2期试验评估。两项试验都将研究Osemitamab在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步疗效。

在 2022 年世界胃癌大会上公布的该药物的早期疗效数据显示，在既往接受多线治疗进展的Claudin18.2中低表达胰腺癌患者中，持续存在部分缓解。

▲Osemitamab为一例Claudin18.2中低表达且既往经过多线治疗的胰腺癌患者带来部分缓解

（图源创胜集团网站）

根据 2022 年ESMO大会上的初步数据显示：在中位 65 天的随访中，根据RECIST v1.1标准，对局部晚期或转移性胃/GEJ癌患者进行一线治疗时，在卡培他滨和奥沙利铂的基础上加用Osemitamab，部分缓解率（PR）为 73.3%（n = 11），疾病控制率（DCR）为 100%（n = 15）。

▲与基线期相比，接受6mg/Kg剂量Osemitamab后最佳肿瘤缩小体积

截止 2022 年 8 月 4 日，已有 51 名患者入组并接受治疗，其中 36 名患者在剂量扩展阶段接受每 3 周一次的 6 mg/kg的Osemitamab联合CAPOX治疗。值得注意的是，在 8 名Claudin18.2中度表达或高表达的患者中有 6 人实现了PR，5 名Claudin18.2表达未知的患者全部实现了PR。

关于安全性，大多数治疗引发的不良反应为1/2级，包括恶心、低蛋白血症、贫血、呕吐和血小板计数下降。12 名（23.5%）患者出现剂量延迟，5 名（9.8%）患者需要减少剂量，但没有患者因治疗相关不良反应而需要停止治疗。

资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网

截止目前，2023年晚期胰腺癌治疗还有哪些新探索？