正文
2009年秋天，家住蒙大拿州Billings市的Melinda Bachini因腹部不适、右肩疼痛，疲劳等就诊于当地医院，诊断为肝内胆管癌。就诊时，患者肝脏右侧可见一“葡萄柚”大小肿块，医院遂切除其2/3肝脏。接下来的2年里，患者经过了昂贵的药物治疗和化疗，但Melinda的症状却没有因此减轻，反而越来越严重：头发掉光、浑身疼痛、双肺和肝脏上布满了大大小小的肿瘤。
2012年4月，Melinda已经几乎无法走路，长期咳嗽让她精疲力尽，就在这个时候，她看到美国国家癌症研究所NCI外科主任、医学博士Steven A. Rosenberg发起了一项研究肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL疗法)，它由联邦政府资助，所有医疗费用甚至包括路费都全免，那一刻，她决定去试一试。
Rosenberg博士先为Melinda进行手术，切除了右肺的几个肿瘤，然后从肿瘤组织中提取出浸润淋巴细胞，在实验室中培育扩增，这些经过扩增的淋巴细胞能够识别和攻击肿瘤细胞，从而引发免疫反应，抑制癌症的生长和扩散。
第一次，420亿个浸润淋巴细胞被注入Melinda的身体里，配合服用有助于激活T细胞的高剂量白细胞介素-2。注射后一周内Melinda的咳嗽就消失了，1个月后造影扫描甚至显示肺部和肝部所有肿瘤都在缩小！
2013年10月，Melinda第二次注入了1,270亿个肿瘤浸润淋巴细胞，这让她的肿瘤又缩小了60%。一个月后，Melinda都能和家人一起滑雪了，生活开始变得美好，病情也变得稳定，“我几乎可以做任何我想做的事”。
几年后Melinda接受检查点抑制剂pembrolizumab治疗，继续成功缩小肿瘤，最终她身体的任何部位都没有活动肿瘤的迹象了！
今年已经是第15年，她成功战胜了癌症。为了回馈癌症社区，她还成为了胆管癌基金会的患者代言人。
2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。lifileucel是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法。
C-144-01是一项Ⅱ期临床试验，旨在评估Lifileucel（LN-144）在经抗 PD-1治疗和BRAFi±MEKi治疗后进展的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究纳入了66例既往免疫（100%接受过PD-1单抗治疗，80%接受过CTLA-4单抗治疗）、靶向（23%）多线治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，44%患者有肝或脑转移，平均靶病灶直径总和106mm，40.9%患者LDH水平升高。2021年ASCO年会上公布的数据显示，TIL治疗后客观缓解率（ORR）高达36.4%，其中2例达到完全缓解（CR），22例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为80.3%，中位缓解持续时间（DOR）仍未达到。在黑色素瘤难治人群中取得了近40%的ORR，即使PD-L1阴性的患者也有响应，这给免疫耐药患者和难治患者带来了新的治疗希望。
临床试验患者治疗前后比较
2022年ESMO会议上，首个评估TIL疗法在实体瘤中疗效的Ⅲ期研究结果公布。该研究探索了TILs治疗比对Ipilimuamb（3mg/kg Q3W up to 4次），在晚期黑色素瘤中的疗效。入组标准为最多一线治疗失败之后，不能接受过免疫的治疗。
研究共入组168例患者，86%是PD-1经治的患者（20%为辅助治疗，60%为晚期治疗），20%左右的患者LDH升高，BRAF突变约40%。中位随访33个月。该研究的TILs成功率非常高，在细胞治疗组84名患者中，只有4名患者最后没有接受治疗，其中只有1名是由于无法培养足量的TILs回输。疗效方面，首要终点PFS阳性。TIL和IPI组中位PFS分别为7.2个月和3.1个月（HR 0.50，P<0.001）。次要终点，ORR分别为49%和21%，CR率为20%和7%，OS为25.8个月和18.9个月（P=0.39）。安全性方面，无论是在治疗前的清淋化疗时期，还是在TILs IL2治疗期间，3级以上的毒性都要接近100%。相比而言，IPI组的3级毒性为57%，但未发生治疗相关的死亡。
该Ⅲ期研究，证实了TILs的治疗较IPI在晚期黑色素瘤后线治疗，特别是PD-1治疗失败后的，具有更佳的疗效。从这项研究的阳性结果来看，TILs有望成为晚期黑色素瘤二线治疗的选择，从有效率和PFS时间来看，TILs治疗也明显优于目前的其它二线选择，包括PD-1联合IPI治疗、IPI单药、或者PD-1联合抗血管TKI治疗。但存在问题还是TILs技术本身在临床上的可及性、不同中心开展该技术的规范性和一致性、以及TILs治疗的安全性。作为晚期的后线治疗选择，如何优化和统一细胞治疗的技术，保证成功率和安全性，是TILs未来在真实临床大面积推广的保证。
在其他实体瘤领域TIL的表现也十分惊艳（经典案例）
在2016年发表的文献中，一名转移性结直肠癌患者接受了靶向KRAS G12D突变的TIL治疗后，患者肺部的7个转移灶中有6个明显缩小，其中3个完全消失。患者在4年后仍然没有疾病进展。
肺癌是全球发病和死亡最高的癌症，尽管近年来靶向和免疫治疗发展已经让肺癌越来越趋于慢性病的治疗，但是对于一些患者来说，当最后的保底药物PD-1发生耐药后，仍让患者们感到恐慌。
该试验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILS治疗，其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中两名完全患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。
一项LN-145用于晚期宫颈癌的II期临床试验，数据最亮眼。这项临床试验入组的大多为二至三种治疗失败的晚期宫颈癌患者，属于难治性病例，一共27名患者疗效可评价。结果显示：中位随访时间3.5个月时，LN-145治疗的客观缓解率（ORR）为44%，疾病控制率（DCR）为85%，其中3名患者肿瘤完全消失，9名患者肿瘤明显缩小。
2018年《自然医学》（Nature Medicine）杂志上发表了一名难治性激素阳性转移性乳腺癌患者接受了4种突变蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs，治疗22个月后，患者肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发的典型案例。
TILs细胞疗法基本知识
TIL细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL疗法的效应细胞是经过天然选择与富集，肿瘤特异性T细胞比例高且多样性丰富的群体，与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。TIL疗法在实体瘤领域内表现出了巨大的潜力，尤其在转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤治疗领域展现出了显著的临床疗效。
（1）获得病人的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞;
（2）肿瘤样本被运送到专有的GMP设施，在那里TIL被分离并繁殖，将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养，在三周内产生数十亿TIL。
(3)在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;
(4)用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下，其余的丢弃;
(5)用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL;
(6)患者开始一周的预处理治疗(清髓)以准备接受TIL。TIL产品作为一次性疗法使用，在TIL输注后立即接受多达6剂白细胞介素2(IL-2)，来支持患者体内TIL的生长和激活。
④TIL细胞与其他细胞的不同
（1）LAK、CD3AK、DC、CIK、NK等免疫细胞，均来自外周血，靶向性弱。
（2）TIL细胞来自于肿瘤组织内部，有60%以上能识别肿瘤细胞，有很强的靶向性。
（3）TIL细胞杀伤力高，比LAK强50-100倍。
(4)宿主处于免疫抑制状态，反而有利于增强TIL的杀伤作用，适合与放化疗联用。
(5)TIL细胞的扩增能力比LAK细胞强。
(6)采用定向筛选技术后，TIL的疗效显著增强，且通常只需要注射一次。
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