副主任医师，肿瘤学博士
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会常委
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗（ESCO-IO）
专家委员会委员
湖北省免疫学会生物治疗专业委员会委员
肿瘤科普公众号“癌之说”创始人
已发表多篇SCI论文，获得抗肿瘤新药专利一项
参与多项国家级及省级课题
主要研究方向为肿瘤的免疫及靶向治疗
众所周知，以PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）已经成为了晚期肿瘤的重要治疗手段。但是，免疫治疗单药疗效有限，在二线治疗上单药有效率仅20%左右，即便是在一线采用联合治疗的模式，以循证医学证据较为充分的晚期非小细胞肺癌为例，将化疗联合免疫治疗也只能带来50%左右的有效率。这也实际上表明，免疫治疗的获益人群很可能只占一小部分，因此筛选出其中的优势人群对临床的重要性不言而喻。遗憾的是，由于存在肿瘤异质性以及免疫微环境的复杂性的缘故，在预测免疫治疗疗效标记物筛查方面一直未能取得突破性进展。但是，随着近10年临床数据以及经验的积累，在预测免疫治疗疗效的标记物筛查方面还是取得了一些进展，而且这些循证医学证据从某种程度上也确实能够为临床的治疗提供一定的参考。鉴于此，下文将从临床应用角度对免疫治疗优势人群的筛查这一热点话题进行深入剖析，希望能够对大家提供一定的帮助：
1.通过免疫标记物筛查；
尽管目前免疫治疗尚无明确的预测疗效的标记物，但是，通过在用药前进行免疫标记物筛查的观点不仅最容易接受，而且也被报道的最为充分。截止目前，有包括PD-L1，TMB以及Msi-H在内的三个与临床免疫治疗疗效预测密切相关的标记物被报道。对于PD-L1这一标记物而言，目前公认的高表达人群为肿瘤细胞表面PD-L1表达水平≥50%以上或者肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）PD-L1表达水平≥10%，以晚期非小细胞肺癌为例，这部分患者即便是接受单药帕博利珠单抗治疗，其有效率也在45%左右，而进一步的研究发现，在PD-L1>50%的人群中，还可以进行细分，比如分为50-89%与90-100%这两个类别，而且表达水平越高，其有效率也约高，甚至可以达到60%以上。而对于TMB(肿瘤突变负荷，tumor mutation burden)，尽管目前设定的截点值不一样，但是已有的文献似乎都倾向于认为≥10个突变/兆碱基为TMB的最佳截点值。按此设定标准，在keynote-158研究中，高表达人群在整个实体瘤中的比例约为13%，临床上主要见于小细胞肺癌，阴道癌，肛门癌，宫颈癌，子宫内膜癌，相比于低表达的患者而言，这部分患者在二线及以上治疗上接受帕博利珠单药的有效率为30%，而对照组则为6%,正是基于该项研究的结果，FDA于2020.6.16正式发文将TMB≥个10突变/兆碱基作为预测免疫检查点治疗疗效的指标，至此关于TMB作为预测免疫治疗疗效的标记物的合理性争论也算正式告一段落。除了TMB与PD-L1以外，在预测免疫治疗疗效的分子标记物方面最为准确的可能就数Msi-H/dMMR（高度微卫星不稳定/错配修复缺失）了，这一标记物在整个实体瘤中的检测概率约为2.6%，在非小细胞肺癌中，其检测概率约为1%，临床主要见于子宫内膜癌，胆管癌，胃癌或者胃食管结合部腺癌，结直肠癌，胰腺癌，小肠癌等。对于高度微卫星不稳定/错配修复缺失的晚期肿瘤患者，即便是在后线治疗上，仅帕博利珠单抗单药其疗效也能达到30%左右，而一旦治疗线数提高到一线，其有效率甚至能够达到45%左右，这也就是为什么高度微卫星不稳定/错配修复缺失会在2017年成为有史以来第一个被FDA批准的不限瘤种的标记物的主要原因之一了，因此，临床上对于经济条件允许的患者还是建议在治疗前进行包括PD-L1，TMB以及Msi-H/dMMR等在内的标记物的筛查，以尽可能的为方案的个体化制定提供合理的依据。
2.通过建立模型进行筛查；
由于免疫治疗单药疗效不佳，从提高疗效的角度而言，联合治疗已经成为了当前免疫治疗的主流方向。而不管是免疫治疗单药，还是联合治疗，接受免疫治疗的患者能够得到长期获益的人群很可能只是其中的一小部分人群，无数的临床研究也证实这部分人群很可能具备一些基本特征，比如男性，有吸烟史及体能状况较好（PS评分在0-1分），这些基本特点其实也是目前很多免疫治疗临床研究入组的首要条件。由于单一的因素在预测疗效方面的作用有限，所以如果以这些基本临床特征特点为基础建立预测模型的话，很可能也有助于筛查免疫治疗的优势人群，这也就是当今免疫治疗isend评分模型（纳入因素为性别，体能评分状况，N/L比值等指标）的雏形，目前的初步研究结果显示，Isend评分低（0分）的患者，相比于中（1-2分）以及高评分（3分以上）的患者，其接受免疫治疗从中获益更多。尽管目前这些数据只是来源于小样本的临床研究，但是仍然为免疫治疗优势人群的筛查指出了方向与道路，尤其是在当今大数据分析以及人工智能快速发展的大环境之下，将真实世界的数据进行合理的分析与整合也许真能找到打开免疫治疗预测疗效标记物筛查的正确方式。
3.通过观察疗效进行筛查；
尽管在用药前进行筛查的观念容易接受而且不会存在风险，但是，时至今日，我们只能在用药前筛查极少的优势人群。在当前标记物筛查已经进入瓶颈期的背景下，通过在临床治疗的过程中选择优势人群也不失为一条合理的策略。而这一策略的来源其实并非没什么依据，其主要依据就来源于checkmate 017 ,checkmate 057以及keynote001等大型临床研究的长期随访数据。尽管这几个研究的入组标准存在差异，但是在随访了5年之后，只有极少数的患者生存时间超过了5年，而对这些患者进行进一步分析后发现，绝大部分患者都是CR/PR的患者，这其实也间接告诉我们，在免疫治疗的临床过程中，出现CR/PR的患者才是我们应该关注的重点人群，而SD/PD的患者很可能只是陪练而已。在明白了CR/PR是免疫治疗的优势人群之后，接下来我们仍然需要考虑一些细节来优化这部分人群，比如起效的时间，疗效的深度，只有进一步进行细化之后，我们的治疗才能变得更加精准，选择也才会变得更加具有针对性。已有的证据表明，肿瘤缩小的幅度与免疫治疗疗效密切相关，比如缩小幅度在51-75%，76%-100%的患者相比于1-25%，26%-50%的患者的PFS与OS都要好。此外，在疗效判读的时间上，目前的观点认为起效早的患者相比于起效迟的患者其疗效也要好，而在具体的观察时间的界定上，似乎6个治疗周期以内起效的患者其中位PFS要明显优于在6个治疗周期之后起效的患者，尽管这一结论可能会受到假性进展的干扰。所有这些证据都表明，通过观察6个周期免疫治疗内肿瘤的缩小幅度，也有助于筛查免疫治疗的优势人群。
4.通过观察不良反应进行筛查；
尽管早期的研究认为不良反应与免疫治疗的疗效不存在任何关联，但是经过近5年的临床实践之后，越来越多的研究报道倾向于认为出现毒副反应的患者的疗效似乎要优于不出现毒副反应的患者，这也实际上告诉我们不良反应与疗效实际上存在一定的关联。但是，需要注意的是并不是所有的不良反应都与预后正相关，有些甚至是负相关，比如间质性肺炎。接下来我们需要做的就是挑选出那些与疗效正相关的不良反应。尽管免疫治疗不良反应多，复杂且难以预测，但是，目前大多数研究报道都倾向于认为内分泌毒性尤其是甲状腺功能异常以及皮肤毒性可能与免疫治疗的疗效密切相关。以甲状腺功能为例，相比于免疫治疗期间甲状腺功能正常的患者，甲状腺异常患者的OS，PFS，ORR以及DCR都要高，而即便临床治疗过程中出现的仅仅甲功异常而无任何症状的亚临床甲亢或者甲减的患者，其疗效都要优于甲状腺功能正常的患者。 而在皮肤毒性方面，尽管其具体类型也较多，比如瘙痒，丘疹等，但是似乎只有皮疹与不良反应的关联性要强一些。而在出现皮疹的时间节点的判断上，目前认为不管是接受免疫治疗出现皮肤以及内分泌毒副反应在2w还是6w内的患者，出现毒副反应的患者的疗效都要优于不出现毒副反应的患者。
5.通过检测ctDNA的清楚水平进行动态观察；
在当今除了肿瘤治疗的进步以外，肿瘤的诊断以及筛查手段也在不断进步，液态活检就是最具代表性的例子。尽管目前通过筛查血液中的循环肿瘤DNA来诊断肿瘤还无有力的证据，但是，这一新技术或者手段用在检测疗效方面也可能具有一定的价值。比如在恶性黑色素瘤中，免疫治疗期间出现ctDNA清除的患者，其疗效要明显优于未出现清除的患者。进一步的研究发现，免疫治疗期间出现CR/PR的患者相比于SD/PD的患者，其ctDNA的水平要明显低，这也从分子层面为免疫治疗的疗效差异提供了一定的合理解释，另外也为预测免疫治疗疗效的标记物的动态筛查提供了一个很好的方向与思路。
综上所述：
随着临床经验的积累以及免疫治疗临床应用范围的扩大，现有的条件以及临床证据确实有助于发现一部分免疫治疗的优势人群。但是，目前已有的依据都来自于单药，在联合治疗成为主流的背景下显然不合时宜，而一旦考虑到联合治疗各项因素的影响，这一问题解决起来也将变得更加棘手。与此同时，肿瘤免疫微环境比我们想象的还要复杂，现在呈现在我们面前的很可能只是冰山一角而已。最后，新技术比如液态活检在带来选择与希望的同时，也还有很多地方一步完善与优化，比如ctDNA截点值的设定，检测的时间点等等。只有这些问题得到合理的解决，免疫治疗的优势人群才能浮出水面，治疗才能变得更加精准及个体化。
参考文献：
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3. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jun 2 2019:Jco1900934.
4. Aguilar EJ, Ricciuti B, Gainor JF, et al. Outcomes to first-line pembrolizumab in patients with non-small cell lung cancer and very high PD-L1 expression. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Aug 21 2019.
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