三联大混战，未来哮喘慢阻肺治愈之路在哪？

自2022年4月12日倍氯福格进入国家医保目录，四个三联吸入制剂市场竞争进入白热化。

进入国家医保目录大致基于有效、安全、经济等要素，而专家推荐、国家认可将成为四个三联吸入制剂统一的标签。内外资药企如何确立自身在哮喘及慢阻肺领域的优势地位，将成为一个重要课题。

巨大的市场，极具吸引力

哮喘全球患者人数达3.5亿，而中国成人患病人群就达4570万人。慢阻肺是一种以呼吸气流阻塞为特征的进展性慢性疾病，影响全球大约3.84亿人口，是全球第三大死亡原因。2018年王辰院士牵头的“中国肺部健康研究”显示我国40岁以上人群中慢阻肺发病率达13.7%，对应估算全国慢阻肺总患病人数约1亿人。

该领域治疗指南极其规范，无论是GOLD还是GINA均有明确的治疗指引。

GINA哮喘诊疗方案（2023）：缓解药物首选ICS+福莫特罗，2023年修订版本新增按需使用ICS+SABA。

GOLD慢性阻塞性肺病诊断、治疗和预防全球策略（2023）：A组建议LABA或LAMA作为初始治疗，B组建议以LABA+LAMA作为初始治疗，E组（急性加重组）初始治疗建议为LABA+LAMA或三联，不再推荐使用ICS+LABA。

考虑到三联吸入制剂的临床价值并在最新指南中体现，跨国药企均增加在华研发投入和推广力度，使之成为呼吸科医生治疗的哮喘和慢阻肺的重要选择。

外资独霸，国产替代很难吗？

呼吸领域跨国药企具有较大的品牌影响力和市场份额。AZ、GSK、诺华在慢性下呼吸道领域具有显著竞争优势，而Pfizer、MSD在呼吸抗感染领域获得更多医生的信赖。

吸入产品的国产替代面临一些挑战，如装置、制剂、载体及辅料均是一道鸿沟。

装置主要作用为提高肺部沉积，增加使用便利度。不同公司吸入制剂具有自身独特装置，如AZ装置是令畅，GSK是准纳器，诺华是比斯海乐。由于工程学技术差距导致专利到期后的仿制容易“形似”而“神不似”，国内装置专利研发平台持续投入才能解决这一根本问题。

制剂方面，由于粒径、比例均一性控制很难，在临床效果方面会有差异。该领域辅料等也会制约国产替代，尤其是相关报道，我国主要药用辅料如乳糖等依赖进口。

2020年12月《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》、2021年11月《境外已上市境内未上市经口吸入制剂仿制药临床试验技术指导原则》发布以来，更加规范了吸入制剂的评审标准和流程，这一行为在政策上提升了国产吸入制剂的申请热情。

尽管国产替代路漫漫，但是国内企业依然坚持不懈地努力。健康元作为国内优秀的吸入制剂平台，吸入制剂已上市或在线管线产品17个，其中10个产品正在临床或者BE阶段。通过集采形成规模销售也是一种途径，正大天晴吸入用布地奈德混悬液中标第五批集采，在医院中占据较高份额。仙琚制药依托萃泽医药优秀的吸入制剂装置平台为糠酸莫米松鼻喷剂半壁江山立下汗马功劳，该平台2023年5月完成数千万元首轮融资。

此外，瑞博医药和长风药业也在布局该吸入制剂领域，值得期待。

整体看，国产替代有难度，但是进展依然不错，随着装置、制剂及辅料等问题的逐步解决，相信未来物美价廉的国产吸入制剂将成为治疗中国哮喘及慢阻肺患者的首选。

未来光明

未来三联吸入制剂增长空间明显，生物制剂是治疗哮喘及慢阻肺的主要方向。据相关数据显示，管线布局中单抗类临床占比提升至50%，而治疗靶点中IL-4R和IL-5类占比最高。

从国内看，哮喘及慢阻肺治疗依然处于全球新药的引进与上市阶段，中国研发全球新的哮喘及慢阻肺治疗药物依然稀缺。但是有一个信息提示：上市窗口期收窄，也就是说中国与全球同步上市时间缩短。欧乐欣2013年FDA获批，中国上市时间为2018年，用时五年。而近期三联产品全再乐2017年FDA获批，2019年在中国上市。倍择瑞中国上市时间早于FDA批准。中国新药上市速度在呼吸领域体现出优势。

随着医药主管部门出台系列政策，无论是上市审批速度，还是技术指导原则都将促进新药发展。相信在未来，随着生物药的进一步放量，哮喘及慢阻肺疾病将进入一个新时代。

参考资料：

[1] Global Burden of Disease Results.  

[2] Huang K, et al. Lancet. 2019 Aug 3;394(10196):407-418.  

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专栏作者/Felix Yao

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