专栏作者/多肉君
生物医药产业深度思考者。
随着DS-1062正式加入战场，国内Trop-2 ADC领域竞争愈发激烈。
7月29日，CDE受理了第一三共/阿斯利康的Trop-2 ADC药物DS-1062的临床申请，明星产品虽然迟到，但绝不会缺席。
7月21日，上海诗健生物/东曜药业的重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物获临床默示许可，成为国内第五家获批临床的Trop-2 ADC药物。
Trop-2 ADC产品的频频刷屏标志着制药企业对于这一赛道高度的关注度。三阴乳腺癌（TNBC）作为一种预后较差的侵袭性乳腺癌，由于雌激素受体、孕激素受体及HER2三个重要基因表达均为阴性，导致内分泌治疗及靶向治疗疗效甚微。但由于90%三阴乳腺癌细胞表面糖蛋白均存在Trop2的高表达，靶向Trop2的药物有望成为TNBC的新疗法。未来，随着Trop-2 ADC药物的上市，TNBC患者将有望获得除化疗以外更加有效的治疗方案。
Trodelvy：先发优势
Trodelvy是由Immunomedics研发，是全球首款也是唯一一款获批上市的Trop-2 ADC药物。Trodelvy由三个部分组成，分别是靶向Trop-2的人源单抗Sacituzumab，马来酰亚胺Linker以及DNA拓扑异构酶抑制剂SN-38。
Trodelvy结构示意图
数据来源：Gilead
药物设计上，Trodelvy堪称巧妙。
在抗体的选择上，人源单抗减低了免疫原性；在linker的选择上，可裂解linker可进入旁细胞，发挥旁观者效应（Bystander effect）；在Payload的选择上，SN-38是一种中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂，可有效规避微管蛋白抑制剂抗癌谱较窄的问题，并通过中等毒素和高DAR的设计，在提升药物有效性的同时降低药物的脱靶毒性。
在美国，FDA先后批准Trodelvy用于mTNBC和mUC（转移性尿路上皮癌）的治疗。2020年4月，Trodelvy获得美国FDA加速批准上市，用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性三阴性乳腺癌成人患者。今年4月13日，Trodelvy获得FDA加速批准第二个适应症——局部晚期或转移性尿路上皮癌，这类患者接受铂类化疗和免疫治疗后出现了疾病进展。
Trodelvy的临床数据十分亮眼，显著改善了TNBC患者的PFS和OS。ASCENT研究是一项国际多中心、开放标签、随机、平行组的Ⅲ期试验，入组的529例既往接受过至少两种化疗（包括紫杉醇）的复发难治mTNBC，分别给予Trodelvy和TPC（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）。在主要终点方面，Trodelvy组的中位PFS为5.6个月（4.3~6.3），TPC组为1.7个月。在次要终点方面，Trodelvy相比TPC组显著改善了患者OS（12.1 VS 6.7个月），ORR（35% VS 5%）。
在不良反应方面，Trodelvy3级以上TRAE主要包括中性粒细胞缺乏症（51%）、腹泻（10%）、白细胞减少症（10%）、贫血（8%）和粒细胞减少性发热（6%）。FDA在Trodelvy的说明书中标注黑框警告，提示有严重中性粒细胞减少和腹泻的风险。
2019年，云顶新耀以8.3亿美元获得Trodelvy在大中华区、韩国及部分东南亚国家的独家权益。2021年5月21日，云顶新耀已向NMPA递交了Trodelvy的上市申请，用于治疗既往接受过至少2线治疗的TNBC患者。
DS-1062：剑指NSCLC
DS-1062是阿斯利康与第一三共继DS-8201之后的再次合作，DS-1062由三部分组成，包括靶向Trop-2的人源化IgG1单抗Datopotamab，可裂解半胱氨酸Linker，DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd，DAR=4。
在设计上，DS-1062沿用了DS-8201的毒素——Dxd。DXd是一种创新性DNA拓扑异构酶抑制剂，活性是SN-38的十倍，毒性较微管蛋白抑制剂弱，但强于SN-38。在linker的选择上，同样采用了具有旁观者效应的可剪切linker，半胱氨酸的偶联较赖氨酸偶联异质性小，附着部位容易预测。
在临床上，DS-1062重点布局了非小细胞肺癌适应症。在2020年世界肺癌大会（WCLC）上，阿斯利康披露了DS-1062治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果。175例晚期NSCLC患者接受了DS-1062单药三种剂量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治疗，截至2020年9月4日，DS-1062的临床疗效为：
4mg/kg剂量组：ORR 23%，DCR 73%，PFS 4.3个月；
6mg/kg剂量组：ORR 21%，DCR 67%，PFS 8.2个月；
8mg/kg剂量组：ORR 25%，DCR 80%，PFS 5.4个月。
尽管从疗效的角度，8mg/kg的ORR和DCR数据较6mg/kg更具优势，但8mg/kg不良反应更加剧烈，因此，6mg/kg被确定为DS-1062的MTD，目前，DS-1062对比多西他赛治疗经治的晚期或转移性NSCLC的三期临床已经处于患者招募。
除了NSCLC适应症外，在2021年ESMO乳腺癌大会上，第一三共披露了DS-1062治疗三阴乳腺癌的Ⅰ期临床结果，在可评估的21名患者中，DS-1062的ORR达43%，DCR达95%，只有一名患者经历了疾病进展（PD）。安全性方面，3级及以上TEAE达33%，包括口腔炎、疲劳等。总体来说，DS-1062有望成为TROP-2 ADC中的佼佼者，目前疗效和安全性数据均十分优异。
我国Trop-2 ADC药物布局
在全球Trop-2 ADC药物研发进展顺利的背景下，我国也有诸多企业布局了Trop-2ADC药物的开发，包括云顶新耀、科伦药业、君实生物/多禧生物、复旦张江、诗健生物/东曜药业。复旦张江的FDA018正申报临床，石药集团、豪森集团等的Trop-2ADC处于临床前阶段。
云顶新耀：2019年4月，云顶新耀通过License in获得Trodelvy在大中华区、韩国及部分东南亚国家的独家权益，涉及金额高达8.35亿美元。5月12日，云顶新耀以Ⅱ期数据已提交TNBC适应症上市申请。从上市时间推断，Trodelvy最快有望今年年底获批上市，或者可能于2022年一季度获批上市。
科伦药业：SKB264是科伦博泰自主研发的TROP-2 ADC药物，SKB264由重组抗Trop2人源化单克隆抗体、含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子和DNA拓扑异构酶抑制剂KL610023组成。
君实生物/多禧生物：JS108为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂，用于治疗三阴乳腺癌、肺癌和胰腺癌。2019年12月，君实生物通过独占许可授权方式从多禧生物获得JS108的许可使用权，双方约定3000万元的首付款、不超过2.7亿的研发费用和上市里程碑费用，以及年销售收入6%-10%的收益分成。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。
小结
随着DS-1062正式加入战场，国内Trop-2 ADC领域竞争愈发激烈。目前，国内HER 2 ADC的研发已日渐拥挤，Trop 2 作为ADC药物布局的另一重地，研发同质化的问题也已显现。
尽管TNBC是恶性程度最高的乳腺癌，但患者数量较为有限。根据弗若斯特沙利文的预测，到2024年我国TNBC的市场规模仅有6.3亿元，到2030年为10.3亿元。因此，针对Trop2 ADC的研发，绝不能仅仅拘泥于TNBC适应症，需加速拓宽至肺癌、胃癌、结直肠癌等市场空间较大的适应症，唯有如此，方可在未来激烈的角逐中拿下一定的市场份额，确保企业的盈利。
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