近期《自然》杂志发表日本研究团队的新发现：CLIP1-LTK融合基因，这是全新的非小细胞肺癌驱动基因。CLIP1-LTK融合携带率很低，在非小细胞肺癌中仅为0.4%。临床前研究显示ALK抑制剂劳拉替尼可抑制CLIP1-LTK融合肿瘤，一例CLIP1-LTK融合非小细胞肺癌患者接受劳拉替尼治疗有效。
仅0.4%的非小细胞肺癌患者携带CLIP1-LTK融合
日本研究团队对多机构肺癌基因组筛查平台（LC-SCRUM-Asia）中已知驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）样本进行全转录组测序（WTS）。在2020年10月至2020年12月期间分析的75份样本中，在一例患者（1号患者）中识别到染色体12q24上的CLIP1和染色体15q15上的LTK的框内融合转录本。LTK和ALK构成受体酪氨酸激酶的ALK/LTK亚家族，而CLIP1是微管正端追踪蛋白家族的成员。
研究团队使用两组引物进行PCR和逆转录（RT-PCR）去检测1号患者锁骨上淋巴结和肝脏这两个部位转移瘤组织样本中的扩增子，证实编码融合蛋白的转录本存在于该患者的转移瘤中。Sanger测序验证了表达转录本中CLIP1外显子16与LTK外显子11的融合序列。此外，研究团队还进行了分离荧光原位杂交（FISH）分析，进一步验证该患者存在LTK重排。
研究团队利用上述的RT-PCR检测了来自LC-SCRUM-Asia平台的不同类型肺癌患者的572个肿瘤样本，不论其驱动基因状态。CLIP1-LTK融合在检测的30例小细胞肺癌中均为阴性。在分析的542份NSCLC样本中，有两份CLIP1-LTK融合转录本呈阳性（ 0.4%）。
目前发现的CLIP1-LTK融合阳性的三个肿瘤（来自1-3号患者的肿瘤）的其他已知的驱动基因检测呈阴性，这表明CLIP1-LTK融合与其他已知的驱动基因是相互排斥的。研究团队还进行了ALK免疫组化分析，已被批准作为检测ALK融合的免疫组化检测方法显示这三个肿瘤ALK融合均为阴性。这三个具有CLIP1-LTK融合的肿瘤在组织学上均被分类为腺癌，三例患者均有吸烟史。
临床前研究显示CLIP1-LTK融合具有致癌活性。
劳拉替尼治疗CLIP1-LTK融合有效
由于LTK和ALK在各自的激酶结构域中具有近80%的相同性，因此研究团队推测ALK抑制剂可能可以抑制携带CLIP1-LTK融合的细胞增殖。使用Ba/F3-CLIP1-LTK细胞进行的实验显示劳拉替尼的半数抑制浓度（IC50）为1.1 nM，而其他ALK抑制剂（阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼、克唑替尼、恩区替尼）的IC50值均在10μm范围内。相比之下，奥希替尼不如ALK抑制剂有效，IC50值高于100 nM。动物实验显示10mg/kg劳拉替尼相比对照组可明显抑制裸鼠体内NIH3T3-CLIP1-LTK细胞形成的肿瘤生长。
图一 细胞实验和裸鼠实验结果
前述1号患者最先接受了四个周期的卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗（K药）的一线治疗，肿瘤缩小。然而，在随后使用培美曲塞加K药进行维持治疗后，CT检查显示疾病进展迅速，原发肿瘤和多发转移瘤（包括肝转移瘤）均明显增大。患者肿瘤ctDNA的WTS和Sanger测序显示CLIP1-LTK融合，LTK重排通过FISH确认。
根据临床前研究结果，经1号患者签署知情同意，日本国家癌症中心医院东部审查委员会批准非标签使用劳拉替尼。1号患者以每天一次100毫克的常规剂量服用劳拉替尼。患者两个月和五个月的随访CT图像显示原发肿瘤和多发转移瘤快速、实质性缩小。此外，全身PET扫描显示，所有原发性和转移性肿瘤对劳拉替尼治疗均有反应。这些结果表明，携带CLIP1-LTK融合基因的NSCLC患者可能从劳拉替尼治疗获益。
图二 1号患者劳拉替尼服用前后病灶变化，e为CT肺部和肝脏影像，f为PET全身扫描影像
期待CLIP1-LTK融合的中国研究
日本研究团队基于日本人群样本，在0.4%的NSCLC标本中检出CLIP1-LTK融合，而临床前研究和治疗个案提示ALK抑制剂如劳拉替尼可有效治疗CLIP1-LTK融合NSCLC。由于CLIP1-LTK融合的罕见，目前尚不清楚以CLIP1-LTK融合为标志的NSCLC是否会表现出独特的临床特征。日本研究团队正使用 LC-SCRUM-Asia队列（n=1500）对CLIP1-LTK融合进行回顾性筛查，将提供更详细的患病率和临床病理特征信息。
中国人群与日本人群基因特征相似性高，因此中国NSCLC患者中也可能存在CLIP1-LTK融合。由于中国患者规模巨大，即使CLIP1-LTK只是0.4%的比例，患者绝对数量也很多，期待中国研究团队也开展相关研究以了解中国NSCLC患者中CLIP1-LTK融合比例、临床特征，也能为这些罕见基因患者提供更多的治疗选择。
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