肌炎是奥希替尼罕见的不良反应,一般较为轻微,停药即可恢复,然而最近纽约西奈山医院报告了1例服用奥希替尼后出现危及患者生命的严重肌炎。患者起初只是疲乏、肌肉痛、虚弱,继而丧失活动能力,转氨酶和血清肌酸磷酸激酶暴升,吞咽困难,呼吸肌肉无力需要进入ICU,经救治才得以恢复呼吸功能和部分活动能力。患者服用奥希替尼后如果出现休息仍无法恢复的严重疲乏和肌肉酸痛,需要就医查明原因。
服用奥希替尼后日渐虚弱,肌炎差点要命
报告的案例为52岁女性,确诊IV期肺腺癌,伴有弥漫性骨转移和几个小的增强颅内病灶。 分子检测显示 EGFR L858R 突变,PD-L1 TPS 为 10%。 她每天口服 80 毫克奥希替尼。
患者确诊时体能状态良好,运动耐力和功能也没有受损。患者除了因偶然发现的小的肺栓赛服用阿哌沙班外未服用其他药品或保健品。
患者开始使用奥希替尼四天后,出现轻度疲劳和肌肉酸痛。 在接下来的一周里,她注意到自己越来越虚弱。 在初次到西奈医院就诊时,即开始使用奥希替尼 12 天后,她虚弱到需要帮助才能短距离行走,并且她的手臂力量下降。 实验室检测发现转氨酶升高,天冬氨酸转氨酶 (AST)为 942 和丙氨酸转氨酶 (ALT)为 433。
医生立即终止了患者的奥希替尼治疗,但患者的转氨酶仍继续升高,AST>1000,患者因此住院。
检测显示患者血清肌酸磷酸激酶(CPK)高达 29,680。脊柱和下肢的 MRI 显示肌肉水肿。开始使用泼尼松(每天 40 毫克 一次)治疗肝脏炎症;CPK 开始呈下降趋势。患者的肌肉活检和肌电图未完成,原因是避免进一步损伤肌肉,而且检测结果也不影响目前的治疗方案。
经肝炎血清学、抗线粒体抗体、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV,一种孢疹病毒) 和巨细胞病毒 (CMV) 评估,这些因素对患者肝脏炎症并无明显影响。
风湿病学检查包括各种自身免疫性肌炎抗体,结果均为为阴性。
血清抗核抗体是非诊断性的。抗 SS-A 52KD 抗体略微升高,为50(正常 <20)。患者的 HMGCR 抗体也呈强阳性,抗体水平为 154(参考值 <20)。抗神经元核抗体、抗 GAD 抗体、抗神经胶质核抗体、浦肯野细胞胞质抗体(1 型、2 型和 Tr)、amphiphysin 抗体、CRMP-5 IGG、钙通道抗体、ACHR 神经节抗体的神经肿瘤学检测神经元抗体和神经元电压门控 K+ 通道抗体均为阴性。
患者起先是下肢无力,然后是上肢无力。体格检查保留深腱反射,与继发于肌病的无力一致。 患者出现吞咽困难,直接喉镜检查发现口咽肌无力。改良钡剂吞咽法吸入稀薄液体提示需放置鼻胃管。
考虑到患者炎症性肌炎,开始经验性脉冲剂量类固醇甲泼尼龙60mg静脉注射和疫球蛋白静脉注射1g/kg,均每天一次,共两天。 患者CPK 和 LFT 继续改善,但肌肉力量却仍在下降。患者开始感到难以说出完整的句子并且呼吸次数明显增加。
入院两周后,她的吸气负压(NIF) 降至 -12 厘米水柱的最低点,并出现缺氧,需要进入 ICU 进行密切的呼吸监测。在咨询神经肌肉神经病学后,患者被诊断出患有由严重肌肉坏死引起的突触前肌纤维损伤。开始经验性吡啶斯的明 2mg静脉注射每三小时一次,以延长神经肌肉接头中乙酰胆碱的作用,以补偿突触功能障碍。尽管血清乙酰胆碱受体抗体呈阴性,但她的力量增加了,NIF改进到-30厘米水柱。随着类固醇逐渐减量和吡啶斯的明延长减量,她恢复了一些远端肌肉力量,目前所有四肢的力量为 4+/5。她继续有近端肌肉无力,但她能够正常饮食并且不需要吸氧。提交病例报告时,即患者入院两个月后,患者已转入急症康复中心。这两个月患者没有接受任何针对癌症的治疗。入院一个月后进行的影像检查显示病情稳定。她康复后的计划是开始化疗和立体定向脑放疗。
奥希替尼相关严重肌炎罕见,用药后严重疲乏者注意监测CPK
奥希替尼的严重不良反应很少见。FLAURA研究报告了 42% 的患者出现 3/4 级不良事件,腹泻是最常见的任何级副作用 (60%) 。 据报道,10% 的患者出现肌肉骨骼疼痛,其中 10% 的患者出现天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高,7% 的患者出现丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高。 在奥希替尼的四项主要研究(AURA II 期扩展、AURA 2、AURA 3 和 FLAURA)中,仅在 AURA2 中报告了 CPK 升高。 在该研究中,有 2 例 (1%) 患者报告了血液 CPK 升高; 两者的严重程度均为 2 级,未提及横纹肌溶解症。分别在 12例 (<6%) 和 13例 (6%) 名患者中观察到 AST 和 ALT 升高。服用奥希替尼后,出现CPK升高 与转氨酶升高之间的关系尚不清楚,但一些报告描述了 CPK 水平与血清转氨酶之间的强相关性。
据研究人员所知有 5 例奥希替尼相关肌炎病例,均相对较轻。一个 2020 年的病例系列研究描述了 4 例接受奥希替尼治疗的患者发生肌炎。其中两例患者症状较轻,两例患者在实施 CPK 监测作为筛查后被确诊。所有病例的CPK升高在最初时均为 CTCAE 1-2 级,其中一例患者后来出现 CPK 4 级升高 (2511U/L),无相关症状。在受影响的两例患者中,肌炎在停药后 1 个月内消退。另外两例患者在密切监测下继续接受治疗。一项文献检索仅发现 1 例继发于奥希替尼的肌炎病例,CPK 为 1238U/L(CTAE 3 级),该患者奥希替尼在停药 1 个月后以减少剂量成功重启奥希替尼治疗,尽管患者 CPK 仍然升高。在报告的病例中,没有一例与呼吸或口咽肌无力相关的肌炎,没有一个病例需要入住ICU。
为什么纽约西奈医院这例患者服用奥希替尼后肌炎如此严重,以致影响呼吸和吞咽的原因尚不明确,是否与阿哌沙班有关仍需研究。虽然奥希替尼导致的肌炎的绝大多数是轻微的,甚至是无症状的,暂停奥希替尼即可恢复。但西奈医院的病例提示个别患者肌炎发展可能有生命危险,暂停奥希替尼也不能恢复。患者如果服用奥希替尼后出现不明原因,休息也难以恢复的疲乏无力,肌肉酸痛,需要就医进行相关检查,如果CPK升高需注意肌炎的可能性。
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