上一期，我们说了罕见基因变异的靶向药，包括EGFR罕见突变、EGFR20外显子插入突变、KRAS突变、BRAF突变，其中KRAS突变按照官方统计的比例来说，其实不算罕见，但是，这样一个和EGFR同期最早发现的肺癌驱动基因却少有被靶向治疗的研究眷顾，好在近期有了新药临床的期待。
今天，我们将说一下RET融合、NTRK融合、MET基因变异。
简单说一下，正常体细胞也有RET基因的表达，对维持细胞生存具有重要意义，但是正常情况下RET基因的表达的产物应该具有可控的活性和时效性，就像偶尔让你吃龙虾大餐或许很惬意，但是如果一天三顿，连续一个月……可能以后看见带壳的或者带钳子的就吐了……RET基因一旦和一些基因融合，产生的物质就是缺乏可控的活性和时效性，刺激细胞疯狂掠夺营养和发生可怕的增殖——癌变。因此，我们说RET基因是原癌基因其实不完全准确，应该讲当RET基因出现一些有驱动细胞癌变的融合变异才是原癌基因，这个融合的伴侣基因最常见的是KIF5B基因，此外还有CCDC6和COA4等。
需要注意的是，并不是看见RET基因变异就满处找RET基因的相关药物，依据当前研究程度，在肺癌中，RET基因融合是驱动基因，可以寻找针对性的靶向药物，而RET基因的错义突变（也叫点突变）并不是肺癌的驱动基因变异，不推荐尝试RET基因的相关靶向药。
融合和错义突变什么关系呢？一张往期肺腾讲堂的旧图奉上。
融合，就是两个原本八竿子打不着的基因现在成功牵手不如婚姻殿堂了；错义，就是某一个基因不小心磕掉了一颗牙结果装了个不太对齿的假牙。重复一遍，在肺癌中，RET基因融合是驱动基因，错义突变不是。
那么药物怎么找呢？
当前国内上市有多个RET融合相关的多靶点靶向药，客观缓解率（有些药物因例数少，将来很可能修改）如下表：
这里需要明确说一下，凡德他尼、仑伐替尼、卡博替尼都是包括抗血管内皮因子（VEGFR）的多靶点药物，因此，针对RET融合的有效率计算存在先天性的偏差，不能排除有效的患者是主要受益于抗血管作用。尽管仑伐替尼的客观缓解率（客观缓解需要肿瘤明显缩小）只有16%，但是疾病控制率达到了76%，也就是说，很多患者用药后病情稳定，也记在药物的功劳簿里。
Pralsetinib和Selpercatinib两个RET明星药物，在有效率方面实在过于接近，都是初治70%多，二线及以上的60%多，希望下一步能够公布在各个不同融合类型方面的数据。
NTRK融合这个基因变异在肺癌中的罕见程度，怎么说呢，你知道只买一注彩票就中奖的几率吧？可是很多朋友也在基因检测报告里看到了NTRK基因突变，但是很遗憾，NTRK的点突变不能作为肺癌的驱动基因对待，与RET类似，当前研究认为只有融合才可以。
相比于RET，NTRK的生活作风有点问题，首先NTRK就有“三重身份”，分别是NTRK1、NTRK2、NTRK3，而不同的NTRK又有多个“伴侣基因”，截止2019年，NTRK融合已经有22种不同的类型，涉及一半以上的实体瘤发病位置……
CD74-NTRK1 ，CD74这不是ROS1经常见到的伴侣基因吗？ROS1表示头顶有点绿。
TP53-NTRK1 ，厉害了，原癌基因（驱动基因）与抑癌基因TP53融合了，猫鼠一家。
看出来NTRK有多乱了吗？
更乱来的还有信号通路，还记得之前文章里这个图吗？
NTRK正是可以编码跨膜蛋白的基因之一，负责接收信号，让细胞完成某些指令。但是……
当一个邪恶的伴侣基因来给NTRK吹枕边风的时候，细胞就进入了自主的无序增殖，不再依靠上方的指令。
我们再来看看用药。
NTRK融合变异的用药，已上市的只有两个，Larotrectinib（拉罗替尼）和Entrectinib（恩曲替尼），客观缓解率分别为75%-81%（拉罗替尼全癌种）和57.4%（恩曲替尼全癌种），但是并不能确定拉罗替尼优于恩曲替尼，毕竟两个药物的基础研究患者条件不同，期待接下来的国内临床试验能给出肺癌患者的对比数据。
当前也有国内新药参与到了NTRK融合的相关治疗研究中，TL118的临床试验就正在展开，如果你有查到NTRK融合变异，或者遇上NTRK融合变异的朋友，欢迎联系肺腾。
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不同于以上两个融合RET和NTRK是被伴侣基因策反了，MET基因出现的问题基本上是自我膨胀，常见的驱动型变异是MET扩增和MET-14跳跃突变，还有MET Y1230/D1228错义突变。
MET基因编码的物质也是细胞膜上的受体之一，这张图又来了。
在完成了接收信号使命之后，C-MET蛋白应该被分解的，但是这三类常见的MET改变造成结果却是细胞膜上的C-MET蛋白大量存在，细胞不断接收增殖信号。这又是怎么回事呢？
（1）MET扩增可以看做原本应该一个体育老师让你去跑一圈，现在几十个体育老师每人让你跑一圈。
（2）MET Y1230/D1228错义突变则是影响一些药物和C-MET蛋白的结合位点，相当于肿瘤临时换了锁芯，原有靶向药打不开C-MET蛋白的门。
（3）比较复杂的在别的驱动基因里没有说过的跳跃突变。
所谓的MET-14跳跃突变就是MET基因的14外显子在发生某些突变，如错义、缺失、插入等改变的时候，在由DNA转录RNA的过程中，被发现这里出故障了，可是RNA剪切酶有没有权利去纠正DNA的错误，只好把出错的这部分，也就是14外显子转录的这一段RNA被切掉了，13和15直接连在了一起，看起来就像是数数的时候数完13就数15，跳过了14，于是乎，在接下来翻译成蛋白的时候就没有14外显子的这一段，可是14外显子表达的这一段在C-MET蛋白上是至关重要的，因为这里是C-MET蛋白水解酶的结合位点，也就是说，肿瘤细胞只生产C-MET蛋白，不分解C-MET蛋白，于是细胞表面的C-MET蛋白越来越多，就和MET扩增效果一样了，多跑了多少圈就数不过来了。
简单说，就是：
14在，水解快；（如上图左）
14丢，水解休。（如上图右）
那么，既然是变异类型不同，MET变异的用药又有什么区别呢？
当然，这个图拿来用的，不是让你背下来的，相比于去记三类变异类型和对应药物，不如收藏在手机里。
D1228E可以尝试卡马替尼，D1228A、D1228Y，很可能卡博替尼效果不佳。
Savolitinib在上市之后，通用名由原来的沃利替尼改为赛沃替尼。
当某一个MET相关药物出现继发耐药的时候，进一步基因检测是精准挑选下一个药物的最佳依据，那么没有机会基因检测呢？当克唑替尼耐药的时候，卡马替尼、赛沃替尼、Tepotinib、卡博替尼都有可能有效；当卡马替尼、赛沃替尼、Tepotinib其中一个耐药的时候，另外两个的靶点几乎一致，没什么换的必要，D1228和Y1230错义突变是发生率最高的耐药原因，卡博替尼是优先的选项。而对于同时存在EGFR突变的患者，新药Amivantamab的临床试验应该优先考虑。
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