上个月国内首款RET靶向药普拉替尼（BLU-667）获批上市，国内RET融合患者终于有靶向药可用，但靶向药会耐药，因此RET融合患者亟需新的靶向药。近日Turning Point Therapeutics公司发布了其研发的RET靶向药TPX-0046的初步临床数据，数据显示TPX-0046对曾接受过RET靶向治疗的患者有一定疗效，肿瘤有缩小，患者耐受良好。 TPX-0046可克制耐药突变 TPX-0046不管是结构还是机理都区别于BLU-667和LOXO-292，结合的是活化状态的RET，也不结合溶剂前沿（Solvent-front） 区域，可以克服两者引起的溶剂前沿区域耐药突变。 临床前研究提示TPX-0046对野生型RET及Y806N的抑制与BLU-667、LOXO-292相当，对溶剂前沿区G810S/R突变抑制更强，但是对看门突变 V804M的抑制更弱。这个溶剂前沿区G810S/R突变正是BLU-667、LOXO-292的耐药突变。
图一 体外研究，三种RET靶向药对不同RET突变半数抑制浓度（IC50）
TPX-0046抗耐药初现疗效
SWORD-1是评估TPX-0046用于携带RET融合或突变的晚期实体瘤的安全性和疗效I/II期研究，对先前治疗不做限制，允许纳入接受过RET靶向治疗的患者及无症状的脑转移，其中I期剂量递增部分采取3+3设计：确定了II期推荐剂量后进入II期临床研究，会入组未经RET靶向治疗或经治的RET融合 非小细胞肺癌、RET突变甲状腺髓样癌及携带RET融合或突变的其他类型实体瘤患者。
已入组21例患者，包括10例非小细胞肺癌和11例甲状腺髓样癌，14例可评估疗效，其中未经RET靶向治疗5例，经治的9例。
已入组的21例患者中90.5%为 ECOG PS 1分，身体状态一般，66.7%的患者属≥3线治疗，76.2%的患者接受过RET 靶向治疗，28.6%的患者接受过普拉替尼（BLU-667）治疗，9.5%接受过BLU-667和Loxo-292的治疗。33.3%的患者接受过免疫治疗。
图二 入组患者基线状态
疗效方面，未经RET靶向治疗的5例患者中，2例30mg剂量的患者确认部分缓解；靶向经治的9例患者中2例疾病稳定，肿瘤分别缩小17%和27%，均为非小细胞肺癌，仍在接受治疗，等待下一次影像检查。
图三 14例可评估患者的肿瘤变化瀑布图，深蓝色为RET突变非小细胞肺癌，浅蓝色为RET突变甲状腺髓样癌，绿色为RET融合非小细胞肺癌，斜线为靶向经治患者
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9例靶向经治的患者中，疾病稳定的2例非小细胞肺癌患者先前均只接受过1轮靶向治疗，最大剂量均为30mg。
图四 靶向经治患者肿瘤变化瀑布图，绿色为非小细胞肺癌，蓝色为甲状腺髓样癌，红圈为只接受过一轮靶向治疗。
在可评估的14例患者中，仍有50%在继续治疗，未经靶向治疗及经治的患者治疗持续时间范围分别8.9-51+ 周和5.1 - 41.3+周。
图五 治疗持续时间，深蓝色为RET突变非小细胞肺癌，浅蓝色为RET突变甲状腺髓样癌，绿色为RET融合非小细胞肺癌，斜线为靶向经治患者，箭头为继续治疗
TPX-0046安全性非常好，绝大部分不良反应都是1-2级，最常见的治疗相关不良反应是头晕和疲劳，因治疗期间不良反应而剂量下调和治疗终止的患者比例分别19%和10%。最大耐受剂量尚未达到，30mg 剂量有1例剂量限制性毒性，为2级步态障碍。
未见≥3级的肝毒性，也没有治疗相关的高血压、出血、QT延长及间质性肺病。
图六 安全性汇总
TPX-0046治疗RET阳性实体瘤患者显示出不错的安全性，对RET靶向药耐药的患者也显示出一定的疗效，目前仍在进行剂量扩展研究招募。
参考资料：
https://ir.tptherapeutics.com/events-and-presentations/presentations
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