同步放化疗后未进展的局部晚期（不可手术的III期）非小细胞肺癌患者接受12个月度伐利尤单抗巩固治疗可显著提高五年生存率，但亚组分析显示EGFR突变患者获益并不明确，而回顾性研究也显示各类驱动基因异常患者接受度伐利尤单抗巩固治疗的无进展生存期获益较无驱动基因的患者小。 度伐利尤单抗巩固治疗五年生存率42.9% 今年ASCO线上年会报道了PACIFIC研究的5年随访结果，研究数据显示在研究总体人群中，度伐利尤单抗巩固治疗的五年生存率达42.9%，而安慰剂组为33.4%，度伐利尤单抗使患者在第五年时死亡风险降低了28%。
图一 PACIFIC研究总生存曲线，蓝色为度伐利尤单抗组，红色为安慰剂组
然而并不是所有患者都有获益，先前的三年生存率亚组事后分析显示PD-L1阴性患者接受度伐利尤单抗巩固治疗并无生存获益，而EGFR突变患者数量少而无法进行生存获益分析，而无进展生存期获益方面，EGFR患者虽然有改善趋势，但无统计学意义。那么其他驱动基因异常的患者能否从度伐利尤单抗巩固治疗中获益呢？
图二 PACIFIC研究三年生存获益亚组分析
驱动基因异常，度伐利尤单抗PFS较差
今年ASCO线上年会的壁报展示环节报道了一项美国MD.安德森癌症中心的回顾性研究，研究纳入134例放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗的非小细胞肺癌患者，86%为吸烟者，21%为鳞癌。根据基因状态分为可靶向治疗的驱动基因（EGFR 12例，ALK 5例、BRAF V600E 1例、MET 14外显子跳跃突变1例）、KRAS突变（27例）、无驱动基因（88例）。
结果，有可靶向治疗的驱动基因患者接受度伐利尤单抗治疗的中位无进展生存期（PFS）为14.2个月，KRAS突变患者的中位PFS为8.6个月，而无驱动基因的患者中位PFS为26.6个月。无驱动基因患者接受度伐利尤单抗巩固治疗的PFS获益似乎更大。但KRAS突变PFS较意外，先前研究显示KRAS突变总体是免疫治疗优势人群，但疗效也受KRAS突变类型和共突变影响，这项回顾性研究并没有报道KRAS患者的突变类型和共突变。
图三 不同基因类型接受度伐利尤单抗巩固治疗的PFS
研究也比较了度伐利尤单抗治疗进展后到二次进展的时间，即PFS2，度伐利尤单抗进展后所有可靶向治疗驱动基因患者均接受了相应的靶向治疗。结果可靶向治疗驱动基因的患者的中位PFS2最长，达到20.1个月，KRAS突变患者为4.4个月，而无驱动基因的患者则为6.3个月。
图四 不同基因类型在度伐利尤单抗进展后的PFS2
中位总生存期为4.8年，不同基因状态之间无显著差异。
局部晚期巩固治疗也需量体裁衣
从MD.安德森癌症中心的回顾性研究可以看到不同基因状态接受度伐利尤单抗巩固治疗获益不同，那些可靶向治疗的驱动基因获益较小，但后续的靶向治疗获益明显，总生存与无驱动基因患者无明显差异。
目前EGFR辅助靶向治疗已经获批，那么EGFR突变局部晚期患者的放化疗联合EGFR靶向治疗是否可行呢？一些小规模的研究已经证实其安全性，但能否有确切的生存获益有待LAURA 研究的结果，这是一项EGFR突变局部晚期患者同步放化疗后奥希替尼巩固治疗的III期临床研究，预计2022年底公布结果。
KRAS突变也值得重视，虽然总体上是受益于免疫治疗的，但免疫治疗疗效也受KRAS突变类型和共突变影响，那些免疫治疗疗效较差的类型如KRAS G12C突变合并STK11突变，能否从靶向治疗获益，是值得探索的领域。
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参考资料;
1.David R. Spigel et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial.
DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8511
2.Priyanka Patel et al. Beyond chemoradiotherapy: improving treatment outcomes for patients with stage III unresectable non-small-cell lung cancer through immuno-oncology and durvalumab.
https://www.nature.com/articles/s41416-020-01071-5
3.Yufei Liu et al. Driver mutations to predict for poorer outcomes in non-small cell lung cancer patients treated with concurrent chemoradiation and consolidation durvalumab.
DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8528
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