作者：桂林市第三人民医院 程书权 病例回放 小刘是一位气质优雅、性格豪爽的“女汉子”，刚满35岁已经是一家上市公司的白领，并有一儿一女两个孩子，可谓事业、家庭两不误。美中不足的是，小刘18岁高考那年，她被查出是HBV携带者，且为著名的“大三阳”(HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性)。 后来小刘成家怀孕，2个孩子都是经过专科医师的指导阻断成功的，现在孩子们和老公经过检查都有了很高的抗体(抗-HBs)。 经过询问了解到，小刘家族的HBV感染可谓“历史悠久”。小刘的外婆曾经出现过肝硬化腹水，多年前因为上消化道大出血去世；小刘的母亲健在，也是一位多年的“小三阳”患者。拉米夫定问世不久，其母亲就开始用此药物治疗，后来换为服用恩替卡韦，现在其母亲年纪大了，医生给她改用富马酸丙酚替诺福韦。 小刘的父亲和两个弟弟也查出是慢性乙型肝炎(CHB)。自从怀二胎开始，小刘开始口服替诺福韦阻断。二胎生产后，医师说其HBV阴转，效果很好，随后小刘多年坚持用药未停，复查时，其肝功能完全正常，同时转为HBV-DNA阴性且HBeAg阴性、抗-HBe阳性的“小三阳”。 去年小刘检查了HBsAg定量，结果为450IU/ml，主治医师告诉小刘，她是适合应用长效干扰素(Peg-IFN)达到治愈的优势群体，建议她尝试追求CHB的功能性治愈。医生的建议让小刘十分动心，回家与家人商议后，准备继续服用替诺福韦联合Peg-IFN治疗。 经过详细地沟通，医师叮嘱她用药常见的注意事项及可能发生的不良反应，让她有一定的思想准备后，就开始步入了“登峰”之路。小刘选择晚上7点多在肚脐周围皮下注射第1针135ug的Peg-IFN，随后小刘适量饮水、卧床休息。过了40分钟，小刘自觉发冷、哆嗦、手脚发凉，随即加厚棉被，其体温逐渐升高、最高达到39.6℃。小刘适量饮用温开水后，在其颈部、腋下的大血管部位进行擦拭，以达到物理降温的目的。 大约1个小时后，小刘出了一身汗，体温逐渐下降到37.6℃，下半夜体温恢复正常。时隔8天第2次注射该药物，小刘没有再出现发冷、哆嗦、手脚发凉等症状，体温最高为37.8℃，适量饮水后小刘进入睡眠状态。次日，小刘自觉乏力、头部昏沉，未伴随关节酸胀类其它不适症状。 第3次注射药物时，剂量改为180ug标准用量。注射药物后，小刘体温不再升高。直到一个月注射完第4针药物，经化验后，发现小刘的白细胞水平下降至1.9×10^9/L，其血小板、红细胞水平正常， ALT水平由25IU/ml上升到了220IU/ml。 小刘表示有恶心、食欲不振、厌食油腻等不适，随后将其饮食改清淡高营养、易消化饮食，为其注射7天的护肝药物，并予以其粒-巨细胞刺激因子200ug/次皮下注射，间隔2天-3天1次。随后，小刘的胃肠道反应逐渐好转，经过10天后复查，其白细胞水平为4.9×10^9/L，ALT水平为75IU/ml。随后停止注射升白药物，改为口服利可君40mg，一天3次，加水飞蓟宾配合护肝。 再过了2周，其白细胞水平仍然保持正常，肝功能也恢复正常。注射完12周后复查相关指标，结果显示其HBsAg降到105IU/ml，且肝功能、血常规均正常，随即叮嘱其停止服用利可君。 但小刘表示其腹部注射部位发痒，且皮肤颜色改变，并出现了散在的小片红斑，小刘表示在早上梳头时发现脱发量增加，自觉情绪低落，莫名其妙地发脾气，且伴随不可名状的焦虑感、失眠、多梦、易醒、醒后入睡不易，精力不足等情况。 小刘联想到自己从开始注射该药物以来，其精神状态下滑、情绪日趋低落，容颜憔悴、神情焦躁、形疲体乏，随即顾影自怜，产生了很大的心理冲击，甚至一度有了停针不治的想法。小刘尤其对梳头心存恐惧，害怕头发一撮一撮地掉落，更害怕万一头发掉光后无颜面对他人，况且腹部打针部位的皮肤颜色还那么难看…… 一系列的醜事，使一向内心充满阳光且自信的小刘也猝不及防，顾虑重重。针对于此，小刘咨询了心理专科的医师，经专业的测评评估，结果提示小刘有轻度抑郁。随后通过一番深入交谈得知，小刘生活十分自律，平时饮食有节、护理有方，在单位的白领群体中是一个人人仰慕的“小白富美”，虽然30多岁了，但是面目姣好，年龄似二十如许，在同龄闺蜜群中，小刘对自己容颜外表很自信。 得知这些情况后，首先医生采取激励方法让她树立自信，如夸赞了她魔鬼的身材、幸福的家庭、自信的人格，又再次为其着重介绍了应对不良反应的相关措施，强调了坚持治疗的重要性，使其明白“欲戴皇冠，必承其重”的道理。要想实现乙肝治愈及早停药的预期目标，享受成功登上珠穆朗玛峰顶的无限风光和未来的美好愿景，那么药物的不良反应必然是要坦然面对和化解的第一关。 有了正确的认识和坚强的信念，小刘的自信心进一步增强，并结合她治疗前后两次的HBsAg化验结果对比，她看到了希望的曙光。经过几次心理疏导，再配合艾司唑仑每天1片口服，小刘的焦虑、烦躁不安的症状很快得到好转，情绪也逐渐稳定下来。针对失眠症状，给予其试用右佐匹克隆治疗，效果较好。 考虑到这种药味道奇苦，对于失眠来说非常不利，因睡眠需要安静且无其他干扰的环境，而药物的苦味势必在口腔、咽喉等部位遗留许久，可能会引起不适；另外苦味刺激中枢神经系统，导致神经系统兴奋性增加，对入眠不利。所以，先试着让小刘吃药前含一小口水，快速的把药片包裹到水中咽下，小刘表示苦味减弱，但在下咽的过程中，药片难免与消化道黏膜接触，残留苦味。最后便让小刘去药店买了一些空心胶囊，将把药装到胶囊里面口服，使药物的苦味得到了完全隔绝，这也让小刘非常有成就感。 医生因势利导，通过这个事例告诉小刘，出现问题并不可怕，办法总比困难多，何况应用干扰素这种临时出现的可控可防的已知副作用，需鼓励她坚持治疗、战胜疾病并取得最后胜利的决心和信心，强化“将欲取之，必先与之”的道理，只有付出才有回报，只有耕耘才有收成。 通过发生在身边大量的CHB、肝硬化、肝癌病友坚持抗战、步步闯关、完成治疗而最终成功登顶的成功范例，要现身说法、晓之以理，使之明白中断治疗的风险和危害，并鼓励小刘接受暂时性脱发的现实。 经过一番痛苦的内心思量和内心博弈，小刘最后就接受了医生的建议，主动去买了假发戴着上班。睡眠和情绪的改善，使小刘逐渐坚持下来。 注射第7个月的时候，小刘脱发也少了，注射部位发痒的症状也消失了，复查结果提示其HBsAg水平进一步减少到了24IU/ml。 注射第9个月末，小刘的HBsAg完全阴转，表面抗体也有了升高的趋势，水平为14IU/ml。 注射满1年时检查结果提示其表面抗体升至78IU/ml，随后小刘坚持注射了6个月，其表面抗体水平升至380IU/ml，累计用药72周，随即停用口服的TDF，嘱其每半年复查随诊。 目前，小刘已经停止用药半年有余，复查结果提示其表面抗体水平达到了809IU/ml，其肚脐周围皮肤的针剂注射痕迹完全消失，头发再次长了出来，外表已经和用药之前相差无几。当小刘了解到自己以后满头秀发会长得更好，且目前已经完全达到了临床治愈，成功登上峰顶时，不由地喜泪盈眶。 总结讨论 神经/精神症状是女性病友临床用药过程中最常见、最容易出现的副作用，处理不当可能成为后果最严重的不良反应之一。尤其是青年女性，性格类型偏于谨小慎微者，遇事犹豫不决、多愁善感的群体或有神经/精神疾病家族史者，有失眠多梦、入睡困难症状的中、老年女性，临床选用时也要慎重。 建议此类患者用药之前充分备课，预先了解用药过程中常见的不良反应，并且能尽量掌握一些浅显且必要的应对措施。最好应用心理学的量表评估一下抑郁、焦虑的程度，以做到胸中有数，减少盲目性。明白自己的性格和气质类型，才能使医师对能否能够完全胜任Peg-IFN的治疗有一个准确的预估。 初次用药最好从小剂量开始，一般推荐180ug/支规格的针剂。但是第一针注射剂量为135ug，会造成药物浪费，所以推荐选每支90ug/支规格的针剂，用1-2针后看患者是否有早期不良反应，如发烧、乏力等流感样症状。 度过短暂的反应期后，再将注射剂量改为180ug的正常治疗剂量。用药后2-4周内，建议复查患者的血常规、甲状腺功能，了解是否有异常指标，此后密切观察患者神经、精神方面的是否正常。 似本篇病例主人公小刘这样心胸豁达、性格开朗自信的知识女性，是颇为适合Peg-IFN治疗的人选。对知识分子的治疗依从性教育，采用数据说话、互动的方法，效果较好。如曾经给小刘看了最近在Gastro Hep Advances上发表的一项荟萃分析，HBsAg清除与CHB的多种远期不良结局(肝功能失代偿、肝癌和肝脏相关死亡)发生风险降低有关，尤其在接受干扰素治疗的人群中，肝癌发生风险显著更低。小刘对干扰素属于慢热型的应答，抗体出现较晚，但停药后还有后效应，保持抗体的持续递增。 临床发现，虽然Peg-IFN的不良反应较多且发生率颇高，对CHB的治疗效果常因躯体和神经/精神方面的副作用而受到掣肘。约30％的患者因药物出现各种不同的精神障碍，包括人格障碍、情感障碍等，可伴随抑郁、焦虑状态、自杀倾向、躁狂和精神病症状等。 研究认为干扰素可通过改变肾上腺素、5-羟色胺、阿片样物质和神经内分泌因子等的分泌，诱导用药者发生或加重抑郁和其他精神/神经系统的不良反应，主要包括急性精神紊乱、抑郁、精神恍惚、焦虑、烦躁等，偶尔也有欣快感。神经系统并发症包括癫痫样发作、脑白质病、动眼神经麻痹、三叉感觉神经病变等。其中抑郁的发生率最高，为21％-58％，常在治疗2个月出现，3个月达高峰，而焦虑在第3-4个月达高峰，其它较为严重的反应发生率极低，但亦做好观察，切不可掉以轻心。 依据我国2014《慢性病毒性肝炎干扰素α不良反应临床处理专家共识》，治疗前应仔细询问患者的精神疾病史及家族史，治疗过程中出现情绪低落、焦虑和易怒者，应及时请心理专科医师进行评估和诊治，症状严重者或伴自杀或伤害他人倾向时应及时停药，治疗后不能控制的抑郁亦应及时停药。 一般干扰素相关的神经/精神症状预后良好，多数经抗抑郁治疗可较快缓解，停药后相应症状可于数周至3个月缓解。因再次用药还会出现相应症状，故因严重精神神经反应而停药者，不建议再次使用。 脱发发生率在30％左右，通常在用药3个月后发生，用药后3-6个月为脱发高峰期，且与药物剂量相关，多数患者为一过性脱发，且在脱发过程中可伴毛发再生。针对用药后脱发，目前尚无有效的预防措施，建议用药患者减少洗头频率及对头发的摩擦，避免使用化学性洗发液和烫发。脱发不影响干扰素治疗，脱发明显而影响美观者可配戴假发，在停药后3-6个月可恢复生发。 END
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