编者按：血清HBV前基因组RNA（pgRNA）是一种很有前景的生物标志物。HBV pgRNA来源于HBV感染肝细胞中的活性cccDNA。血清HBV RNA以包被的pgRNA形式存在，与持续性病毒感染以及复发相关。当肝活检不可及时，HBV pgRNA状态可以反映和指示cccDNA的遗传组成和活性。有研究显示HBV pgRNA状态也是HBeAg阳性慢乙肝患者NA或IFNα治疗后HBeAg血清学转换以及病毒学应答的有效预测因子。
最近，北京大学第一医院徐小元教授团队发表的研究显示，NA治疗5年后仍有45.10%的患者HBV RNA阳性，HBV pgRNA状态可反映HBV cccDNA的活性，长期抗病毒治疗后HBV pgRNA阳性可能提示HBV cccDNA转录活性较高。
研究方法
对2007年3月-9月在北京大学第一医院感染科治疗的97例慢乙肝患者进行回顾性分析。所有患者均为初治，且接受NA治疗至少5年。排除有严重肝相关并发症或其他病毒合并感染的患者以及血清样本不足的患者。最终纳入51例慢乙肝患者，其中35例患者完成了10年的NA治疗。每3-6个月随访一次。基线及以后每年记录HBsAg、HBeAg、HBV DNA和ALT水平。在第5年检测血清HBV pgRNA。
患者特征
51例入组患者中，23例（45.10%）经5年NA治疗后HBV pgRNA仍阳性。
根据第5年的HBV pgRNA状态将患者分为HBV pgRNA阳性组和HBV pgRNA阴性组。两组在性别、年龄、治疗及ALT水平上均无差异（P均>0.05）。但基线HBeAg状态、HBV DNA水平和HBsAg水平有显著差异（P均<0.05)。
研究结果
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NA治疗5年时的HBV pgRNA状态与HBV DNA状态相关
NA治疗5年时的HBV pgRNA状态与HBV DNA状态相关。在HBV pgRNA阳性患者中，47.8% (11/23)患者HBV DNA检测不到；在HBV pgRNA阴性患者中，75.0% (21/28)患者HBV DNA检测不到，两者具有显著差异（P＜0.05）。
NA治疗5年后血清HBV pgRNA水平与血清HBV DNA水平呈正相关（r=0.347，P=0.013）。
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NA治疗5年时的HBV pgRNA状态与第10年的HBeAg状态、HBsAg水平和HBV DNA状态相关
NA治疗5年时的HBV pgRNA状态与第10年的HBeAg状态、HBsAg水平和HBV DNA状态相关（P均 < 0.05）。HBV pgRNA阴性患者10年HBeAg清除率明显高于HBV pgRNA阳性患者（66.6% vs. 17.6%，P=0.045），10年HBsAg水平明显低于HBV pgRNA阳性患者（P=0.019），HBV DNA检测不到的比率明显高于HBV pgRNA阳性患者（83.3% vs. 29.4%，P=0.002）。
多因素分析显示，NA治疗5年时HBV pgRNA状态是10年后 HBV DNA持续检测不到的独立预测因素（P=0.028）。
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NA治疗5年时的HBV pgRNA状态与第10年的HBV DNA再激活相关
NA治疗5年时的HBV pgRNA状态与第10年的HBV DNA再激活相关（P=0.009）。
ROC曲线显示第5年的HBV pgRNA预测第10年的HBV DNA检测不到的临界值为1.5 log10 copies/mL，表明在NA治疗第5年HBV pgRNA水平<1.5 log10 copies/mL的患者更有可能在10年后维持HBV DNA检测不到。
HBV pgRNA状态是慢乙肝患者预后的潜在生物学标志物。该项研究中慢乙肝患者经5年NA治疗后仍有高达45%的患者HBV pgRNA阳性。HBV pgRNA状态可反映HBV cccDNA活性，因此HBV pgRNA仍然阳性可能提示HBV cccDNA转录活性较高。此外，HBV pgRNA状态与NA治疗10年后HBsAg水平相关。应考虑动态监测HBV pgRNA来进一步判断疾病进展，对于NA长期治疗后HBV pgRNA仍然阳性的患者，可采用序贯联合聚乙二醇干扰素α治疗，增加HBsAg清除的概率。
参考文献：
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