【期刊导读】聚乙二醇干扰素α治疗中ALT急性升高与HBsAg和HBV RNA快速下降相关

编者按：临床治愈是目前慢乙肝患者最理想的治疗目标，基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗是目前追求临床治愈的最佳策略。基于PEG IFNα的个体化治疗策略不断拓展，甚至已经在联合新药治疗方案的探索中。在PEG IFNα治疗过程中ALT急性升高较为常见，目前已有多项研究发现这与更好的治疗应答有关（相关链接一、二、三）。

近日，加拿大的Harry L.A. Janssen教授团队在JVH上发表研究，发现在基于PEG IFNα治疗的慢乙肝大型队列中，治疗期间ALT急性升高与随后HBsAg和HBV RNA下降以及HBsAg清除有关。

  

研究方法

该研究对4个涉及年龄 ≥ 16岁接受PEG IFNα治疗的慢乙肝患者的国际随机试验进行事后分析，分别是HBV-99-01研究、PARC研究、ARES研究和PEGON研究。

疗效指标如下：治疗中ALT急性升高被定义为治疗期间首次观察到的ALT升高 ≥ 5 × ULN，这种ALT水平的急性升高被认为是免疫激活的标志。对于基线ALT ≥ 5 × ULN的患者则由一位经验丰富的研究者单独评估和识别治疗期间ALT升高 ≥ 5 × ULN。HBsAg/HBV RNA应答定义为最终访视时HBsAg/HBV RNA下降 ≥ 1 log₁₀ IU/mL。HBsAg清除定义为最终访视时HBsAg < 0.05 IU/mL。

在接受PEG IFNα治疗期间，每4周进行一次常规检查和实验室检测。患者完成PEG IFNα治疗后，每隔4-12周复查，直至随访结束。在研究期间，接受NA治疗的患者每12周随访一次。

患者特征

共纳入651例患者，有41%（269例）患者接受PEG IFNα单药治疗，20%（130例）接受PEG IFNα和NA初始联合治疗，19%（124例）接受NA加用PEG IFNα治疗，20%（128例）接受NA单药治疗。

治疗期间，在13%（83/651）的患者中共观察到88次ALT急性升高。ALT急性升高发生的中位时间为第8周（IQR 4-12），中位ALT水平峰值为7.6 × ULN（IQR 6.2-10.5）。

研究结果

0

1

基于聚乙二醇干扰素α治疗期间发生ALT急性升高的概率高

83例患者在治疗过程中至少发生过一次ALT急性升高，其中99%（82例）患者接受了基于PEG IFNα的治疗。PEG IFNα单药治疗组、PEG IFNα和NA初始联合治疗组、NA加用PEG IFNα治疗组和NA单药治疗组发生ALT急性升高的概率分别是18%、24%、2%和1%。接受PEG IFNα单药治疗、PEG IFNα和NA初始联合治疗的患者出现ALT急性升高的概率更高（P ＜ 0.01）。

不同治疗方案下ALT急性升高的发生情况

0

2

聚乙二醇干扰素α治疗中ALT急性升高与HBsAg和HBV RNA快速下降相关

在整个队列中，在最终访视时有14%患者HBsAg下降 ≥ 1 log₁₀，43%患者HBV RNA下降 ≥ 1 log₁₀。通过分析血清ALT水平峰值与HBsAg和HBV RNA下降的关系发现：PEG IFNα治疗期间ALT急性升高与最终访视时HBsAg和HBV RNA下降 ≥ 1 log₁₀独立显著相关。经匹配调整，多因素分析显示：治疗期间ALT急性升高是HBsAg和HBV RNA应答的最重要的独立预测因素（P分别为 ＜ 0.001和0.016）。

治疗中ALT水平峰值与最终随访时HBsAg和HBV RNA变化之间的关系

在治疗期间出现ALT急性升高的患者中，42%在最终随访时有HBsAg应答。与未出现ALT急性升高的患者相比，治疗期间ALT急性升高与最终随访时HBsAg和HBV RNA下降 ≥ 1、2和3 log₁₀均显著相关（P ＜ 0.05）。

按治疗中ALT急性升高发生进行分层，达到不同HBsAg和HBV RNA下降幅度的患者占比

0

3

HBsAg清除的患者大多发生了ALT急性升高，且HBsAg和HBV RNA下降最为明显

获得HBsAg清除的患者中有73%（16/22）在治疗中发生了ALT急性升高。

HBsAg下降从ALT急性升高的前12周开始，持续到24周后（P ＜ 0.001），这种下降趋势随着时间的推移而减弱，特别是在PEG IFNα停药后。在NA治疗期间出现ALT急性升高的患者中，HBsAg水平未见明显变化，在整个研究过程中保持稳定。

HBV RNA下降从ALT急性升高的前12周开始，持续到24周后（P ＜ 0.001），之后有一个轻微的反弹（P ＜ 0.001）。

HBsAg清除的患者HBsAg和HBV RNA下降最为明显（P均 ＜ 0.001）。未获得HBsAg清除的患者HBsAg和HBV RNA的下降幅度虽不显著，但在持续下降。

PEG IFNα治疗期间首次ALT急性升高的时间与HBsAg和HBV RNA的动力学变化

   肝霖君有话说

以往已有多项研究显示在PEG IFNα治疗期间ALT急性升高较为常见，且能反映患者免疫应答的激活，与较好的治疗疗效相关。该研究再次证实在PEG IFNα治疗期间发生ALT急性升高与随后HBsAg和HBV RNA下降以及HBsAg清除有关。发生了HBsAg清除的患者大多数在治疗过程中发生了ALT急性升高。因此PEG IFNα治疗过程中ALT的急性升高可以作为HBsAg清除的预测因素之一，这也在多项研究中有证实。

另外，本研究病例多来自国外早期研究，HBsAg清除病例较少，其中NA加用PEG IFNα的研究疗效结果与国内仍然存在差距，因此观察到的ALT急性升高的比例可能也与国内存在不同。

参考文献： 

Choi HSJ, Sonneveld MJ, Farag MS, et al. Effects of on-treatment ALT flares on serum HBsAg and HBV RNA in patients with chronic HBV infection[J]. J Viral Hepat, 2021.