JAMA Oncol丨ALK阳性，中国智造恩沙替尼PFS高达25.8个月

ALK融合是晚期NSCLC的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称，在NSCLC患者中的突变率约为 3-11%。自美国食品药品监督管理局（FDA）批准一代ALK-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）克唑替尼以来，二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼、brigatinib、恩沙替尼以及三代ALK-TKI lorlatinib陆续丰富序贯用药格局，ALK阳性患者中位总生存期（OS）大大延长。今天我们分享《JAMA Oncol》发表的eXalt3研究结果，证实了中国的恩沙替尼可作为 ALK 阳性 NSCLC 患者全新的治疗选择。

研究方法

eXalt3研究：是一项全球、开放标签、多中心、随机对照的3期临床研究，旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带 ALK 阳性 NSCLC 患者治疗的疗效和安全性。2016年7月25日至2018年11月12日共纳入了21个国家的120个中心的290例患者。患者随机分组：试验组—恩沙替尼：每天1次，每次225mg；对照组—克唑替尼：每天2次，每次250mg。用药直至疾病进展、不可耐受毒性反应或撤销知情同意，试验过程中不可交叉用药。

纳排标准：纳入标准，1. 年龄≥18岁；2. 患有晚期、复发性或转移性 ALK 阳性 NSCLC；3. 具有可测量病灶（RECIST标准）；4. 无症状脑转移也可以纳入。排除标准，1. 4周内接受过抗肿瘤治疗或14天内接受过放疗；2. 既往接受过ALK-TKI或PD-1/PD-L1抑制剂药物治疗。

翻译结果

研究终点：主要研究终点为由盲法独立评审委员会评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期(PFS)。次要研究终点包括由盲法独立评审委员会评估的总生存期（OS）,中枢神经系统（CNS）缓解率和CNS缓解时间。

研究结果

共有 290例患者（149例男性 [51.4%]；中位年龄，54 岁 [范围，25-90 岁]）被随机分组，其中143例服用恩沙替尼，147例服用克唑替尼，基线特征平衡（两组存在脑转移分别为32.9%、38.8%）。截至 2020 年 7 月 1 日，恩沙替尼组64例（44.8%）和克唑替尼组25例（17.0%）患者仍在接受治疗，其中恩沙替尼组的中位随访时间为 23.8 个月（范围，0-44 个月），克唑替尼组的中位随访时间为 20.2 个月（范围，0-38 个月）。

研究设计

患者基线特征

ITT人群

中位PFS：恩沙替尼、克唑替尼组PFS分别为25.8个月 vs 12.7个月（HR 0.51；95%CI 0.35-0.72；P < 0.001）。 

ORR：恩沙替尼、克唑替尼组ORR分别为74%（95% CI，66%-81%）vs 67%（95% CI，58%-74%）。 

DoR：恩沙替尼、克唑替尼组完全或部分缓解的患者中位缓解持续时间分别为未到达（95% CI，22.0 个月-未达到）vs 27.3 个月（95% CI，12.9个月-未达到）。

PFS

mITT人群

在改良的ITT人群（中心确诊的ALK+NSCLC患者）中，恩沙替尼、克唑替尼组PFS分别为未达到 vs 12.7个月（HR 0.45，95%CI 0.30-0.66；P<0.001）；两组的24个月的PFS率分别为54.2% vs 36.4%；两组的ORR分别为75% vs 68%，其中恩沙替尼组完全缓解率是克唑替尼组的2倍多（14% vs 6%）；另外，恩沙替尼组59%的患者中位缓解持续时间≥36个月。两组中位OS均为达到。【尽管现在很多医院都可以进行ALK基因检测，但基因检测的质量还存在参差不齐的现象，因此研究加入了改良的ITT人群，把所有标本放到同一个中心实验室进行检测，根据中心实验室的阳性结果作为入组标准之一】

在改良的ITT人群中，1）左图：两组患者的PFS；2）中图：无CNS的患者两组的PFS；3）右图：两组的OS

脑转移亚组

在基线无脑转移患者中，恩沙替尼、克唑替尼组PFS分别为未达到 vs 16.6个月（HR 0.46，P=0.003)。与克唑替尼组相比，恩沙替尼组基线时无脑转移的患者在 12 个月时发生脑转移的比例显著降低（4.2% vs 23.9%；HR 0.32；P =0.001）。

在基线有脑转移患者中，恩沙替尼组11例、克唑替尼组19例患者具有可测量病灶，PFS分别为11.8 vs 7.5个月（HR 0.55， P＜0.001）。

安全性

恩沙替尼组最常见的不良反应（AE）为皮疹（67.8%）和肝功能损伤（37.8%），3级及以上皮疹发生率为11.2%，与克唑替尼治疗相关的AE包括肝功能损伤、恶心、水肿。

治疗相关严重不良事件的发生率（恩沙替尼：11 [7.7%] vs 克唑替尼：9 [6.1%]），剂量减少率（恩沙替尼：143 例中的 34 例 [23.8%] vs 克唑替尼：146 例中的 29 例 [19.9%]）或停药率（恩沙替尼：143 例中的 13 例 [9.1%] 与克唑替尼：146 例中的 10 例 [6.8%]）相似，没有任何新的安全信号。

安全性

小  结

在这项随时对照研究中，恩沙替尼相较于克唑替尼展现出了更好的系统及颅内疾病控制能力。恩沙替尼应当成为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者新的标准一线治疗。

参考文献

Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Sep 2:e213523. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3523.