CALGB140503丨2cm以下，亚肺叶切除不劣于肺叶切除

JCOG0802丨2cm以下，亚肺叶切除已至，但须充分评估

‍肺癌是世界上最主要的死亡原因。手术切除仍然是肺癌治疗的金标准，1995年Lung Cancer Study Group (LCSG) 研究[1]确立了肺叶切除及系统性淋巴结清扫作为早期非小细胞肺癌的标准术式。随着胸部CT肺癌筛查普及，以及越来越多的早期肺癌被检出，早期肺癌术式争议颇多。

日本研究者近期报告了一项大型随机试验（JCOG0802）的结果[2]，显示在肿瘤≤2cm的临床IA期患者中，解剖性肺段切除术在总生存率上优于肺叶切除术、无复发生存率不劣于肺叶切除术。今天，我们分享《NEJM》发表的CALGB140503研究结果[3]，该试验在肿瘤≤2cm的临床IA期患者中比较了亚肺叶切除术（楔形切除术或肺段切除术）和肺叶切除术。‍

研究设计

CALGB140503研究[癌症和白血病B组，Cancer and Leukemia Group B]是一项多中心、国际性、随机、非劣性、3期试验，在美国、加拿大和澳大利亚的83家机构开展，旨在评估亚肺叶切除术（楔形切除术或肺段切除术）治疗小周围型NSCLC[第7版TNM分期]患者无病生存不劣于标准的肺叶切除术。

纳入标准

1. 年龄≥18岁、PS 0-2分。

2. 术前CT：外周型肺结节且实性部分≤2 cm，被认为或证实为NSCLC；肿瘤中心位于肺外三分之一，肿瘤位置适合接受亚肺叶切除术（楔形或肺段）或肺叶切除术。

3. 经组织学证实的NSCLC，以及通过冰冻切片检查证实N0状态（对于右侧肺癌，4、7和10区淋巴结；对于左侧肿瘤，5或6、7和10区淋巴结）。在确定性手术前6周内通过纵隔镜、支气管超声或超声内镜已行淋巴结取样者，无需重新取样。

4. 过去3年内未患其他恶性疾病，除外非黑素瘤皮肤癌、浅层膀胱癌或宫颈原位癌之；

5. 既往未接受针对肺癌的化疗或放疗，没有局部晚期或转移性疾病的证据。

6. 纯磨玻璃结节或经病理学证实为N1或N2阳性的患者不符合条件。

随机化和程序

符合条件的患者预登记到本试验， 在确认符合术中纳入条件（如上所述）后，患者随机（1:1）分到亚肺叶切除术或肺叶切除术；并根据影像学肿瘤大小（<1 cm、1~1.5 cm或>1.5~2.0 cm）、组织学类型（鳞状细胞癌、腺癌或其他）和吸烟状态（从不、既往或当前吸烟）分层。亚肺叶切除方式（楔形切除术或肺段切除术）和手术方法（开胸手术vs. 视频或机器人辅助胸腔镜手术）由外科医生决定。

研究终点

主要终点为无病生存期。次要终点包括总生存期、局部区域和全身性复发以及术后6个月的呼气流速。

无病生存期：从随机分组至疾病复发或全因死亡（以较早发生的为准）的时间。

总生存期：从随机分组至全因死亡的时间。

局部区域复发：肺或相应肺叶肺门淋巴结的复发性疾病。区域复发：孤立性纵隔淋巴结复发。所有其他复发为全身性复发。

统计学分析

本试验假设，在发生351起疾病复发或死亡事件后，根据分层时序检验，当真实风险比为1时，在5%单侧显著性水平，将有80%的统计学功效拒绝亚肺叶切除术后与肺叶切除术后风险比小于1.306的零假设。预设非劣效性界值为1.306，当亚肺叶切除术后比肺叶切除术后的风险高30.6%时，将有5%的几率拒绝零假设。

研究结果

在2007年6月15日至2017年3月13日期间，共有1080例疑似或确诊T1aN0 NSCLC患者预登记到本试验中。共有697例患者（64.5%）符合术前和术中纳入标准，并被随机分配至亚肺叶切除术（340例）或肺叶切除术（357例）。亚肺叶切除术的340例患者中，201例（59.1%）接受了楔形切除术，129例（37.9%）接受了解剖性肺段切除术。在先前报道的亚组分析中，未能继续进行术中随机化的原因：未确诊的良性疾病（50.0%）、手术时发现更高的NSCLC分期（22.6%）或其他非NSCLC的恶性疾病（7.7%）。

研究设计 ↑

基线特征 →

生存率

数据截止2022年6月21日，中位随访7年后，在无病生存期方面，亚肺叶切除术不劣于肺叶切除术（HR=1.01；90%CI，0.83~1.24），5年无病生存率分别为63.6% vs 64.1%（图A）。在亚肺叶切除术组和肺叶切除术组中，总生存期（关键次要终点）相似（死亡的风险比，0.95；95% CI，0.72~1.26）。亚肺叶切除术和肺叶切除术后的5年总生存率分别为80.3% vs 78.9%（图B）。

无病生存期

总生存期

在事后探索性分析中，总体分析与由关键人口统计学和临床变量定义的亚组分析（包括年龄、性别、肿瘤位置、组织学类型、吸烟史、肿瘤大小和ECOG评分）之间的结果基本一致（下图左）。

PP人群的敏感性分析的DFS和OS的结果与ITT分析的结果相似；事后亚组分析显示，在所有关键的人口统计学和临床变量中，组间总生存期没有显着差异（下图右）。

无病生存期的探索性亚组分析

PP人群DFS、OS分析

总生存期的探索性亚组分析

复发死亡模式

排除10例在术后90天内死于治疗相关事件的患者（亚肺叶切除术组4例、肺叶切除术组6例）后，其余687例患者可用于评估疾病复发（亚肺叶切除术组336例、肺叶切除术组351例）。亚肺叶切除术后102例（30.4%）、肺叶切除术后103例（29.3%）患者分别出现疾病复发。

45例（13.4%）亚肺叶切除术后患者出现局部区域复发，35例（10.0%）肺叶切除术后患者出现局部区域复发。每组超过50%的复发是全身性复发。

在一项事后探索性分析中，亚肺叶切除术组和肺叶切除术组的无复发生存期相似（HR=1.05；95% CI，0.80~1.39）（图A）。亚肺叶切除术后、肺叶切除术后的5年无复发生存率分别为70.2% vs 71.2%。

共记录到101例肺癌相关死亡（亚肺叶切除术组46例、肺叶切除术组55例），93例死于其他原因（两组中分别有48例和45例）。在两组中，因肺癌死亡和其他原因死亡的累积发生率相似（图B）。

无复发生存期

死亡原因

呼气流速

术后6个月时，肺叶切除术后（-6.0）相比于亚肺叶切除术后（-4.0），预计FEV1%较基线的降低幅度更大。同样，肺叶切除术后（-5.0）与亚肺叶切除术后（-3.0）相比，预计FVC%的降低幅度更大。

小  结

1. 本研究结果显示，在临床T1aN0期（≤2 cm）周围型NSCLC患者中，在无病生存期（主要终点）方面，亚肺叶切除术不劣于肺叶切除术；另外，两种手术方法的总生存期（次要终点）也相似。故亚肺叶切除术（不论是解剖性肺段切除术还是楔形切除术）都是这一NSCLC患者亚组的一种有效治疗方法。

2. 需要在该研究严格规定的标准内解释这些结果。具体而言，该结果仅适用于高度选择的部分周围型NSCLC患者，根据影像学标准，这些患者属于临床T1aN0期（肿瘤≤2 cm），病理证实没有肺门和纵隔淋巴结转移。在注册试验的临床淋巴结阴性患者中，6.4%的主肺门或纵隔淋巴结阳性，因此不能被随机分组。随着早期肺癌患者比例增加，以及老年早期肺癌患者的增加，亚肺叶切除术可能是手术首选。

3. 亚肺叶切除术的另一个好处是保留肺功能（呼气流速）。在本试验中，亚肺叶切除术后用力呼气量的下降量比肺叶切除术后低。然而，两组之间FEV1和FVC的绝对差异仅为2个百分点。虽然这种差异在基线肺功能正常的患者人群中可能没有临床意义，但在肺功能受损患者或肺下叶疾病患者中，这种差异的临床意义可能更大。

4. 本试验结果与JCOG0802研究结果一致，但两项试验之间存在一些关键的方法学差异。a. 亚肺叶切除方式：在JCOG0802研究中，解剖性肺段切除术是唯一允许的亚肺叶切除方式，多数医生认为这种手术方法在肿瘤学上比楔形切除术更可靠。本研究中，解剖性肺段切除术和楔形切除术（北美和欧洲最常用的亚肺叶切除术式，更能代表“真实世界”情况）都被认为是可接受的亚肺叶切除术式。b. 在JCOG0802研究中，磨玻璃成分占比更高（超过90%的患者为腺癌，其中45%有相关的磨玻璃成分），预后可能更好（5年OS率更高、复发率更低）；相比之下，本试验中所有患者中有16.0%发生远处转移，占所有复发的50%以上。c. 虽然试验设计有所差异，但两项试验结果的一致性令人欣慰。

参考资料
[1]Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22; discussion 622-3. doi: 10.1016/0003-4975(95)00537-u.

[2]Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Apr 23;399(10335):1607-1617. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02333-3. 

[3]Altorki N, Wang X, Kozono D, et al. Lobar or Sublobar Resection for Peripheral Stage IA Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Feb 9;388(6):489-498. doi: 10.1056/NEJMoa2212083.