患者,男,61岁,无吸烟史,于2009年11月出现右侧胸部疼痛。相关检查:1.胸部增强CT提示右肺下叶5.4*4cm的肿块,伴右侧胸腔积液(图1-A);2.在CT引导下对肿块进行穿刺活检以及胸腔积液结果均提示腺癌。TNM分期为IVA(晚期;T2bN0M1a,第7版; T3N0M1a,第8版)。1. 培美曲塞+顺铂化疗,3周/次*4次,4个用药周期后疗效评价为PR【(部分缓解)(图1-B)】,续用2个周期之后序贯培美曲塞单药;但是,培美曲塞维持2个周期后出现疾病进展,影像显示颈部淋巴结以及骨转移。2. 更改方案为:厄洛替尼(盲试第1代EGFR-TKI靶向药,150mg 每天1次)+贝伐珠单抗(抗血管生成药,7.5mg/Kg 每3周1次)治疗,同时使用唑来膦酸抗骨转移。6个月后达到PR(图1-C),继续双药联合治疗。在贝伐使用9个周期后停用,厄洛替尼单药维持治疗。在接下来的6年里,患者未出现明显不适,临床及影像上都很稳定(每6-12个月复查,图2-A/B)。2016年患者进行了液体活检ddPCR(已无但是细针穿刺组织标本),EGFR(-)。在患者服用厄洛替尼的第7年,影像提示疾病进展PD(图2-C/D)。不过,由于患者未出现临床症状,以及支气管下淋巴结活检未提示有肿瘤组织,因此患者选择继续服用厄洛替尼。RELAY研究为厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗晚期EGFR阳性NSCLC患者的疗效和安全性,厄洛替尼联合雷莫芦单抗组 PFS显著高于联合安慰剂组[1]。
ARTEMIS(CTONG1509)研究是一项在中国开展的贝伐珠单抗(A)联合厄洛替尼(T)对比厄洛替尼单药一线治疗携带EGFR阳性突变晚期NSCLC患者的III期临床研究,结果显示A+T组中独立评审的中位PFS的获益非常明显 [2]。
3. 在确诊后的第9年,患者出现咳嗽、呼吸困难、厌食和体重减轻。CT提示:右肺下叶肿块增大伴胸腔积液(图2-E/F)。为了排除肿瘤病理类型转化以及获取基因突变,对患者进行穿刺活检。病理提示为腺癌,基因检测显示EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET均为阴性。因无针对性的靶向药物,患者再次使用培美曲塞+卡铂化疗,4个周期后达到PR,序贯培美曲赛联合胸部放疗。4. 培美曲塞4个周期治疗后,疾病进展PD。此后,更改为免疫治疗PD-L1单抗(Atezolizumab),5个周期后出现疾病进展PD。之后,更改为吉西他滨单药化疗,4个周期后疾病稳定SD。
5. 由于患者拒绝继续化疗,进行液体活检(NGS)。基因检测结果提示:EGFR 19del(+),T790M阳性(突变负荷0.33%)。随后,患者接受第三代EGFR-TKI靶向药奥希替尼治疗,4周时症状减轻,在6个月的用药观察中都有临床及影像学获益。6. 目前患者仍在服用奥希替尼,从确诊到现在已有10年。
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1.存在EGFR突变患者,首选靶向药物治疗,不推荐常规使用免疫治疗;本例使用PD-L1单抗治疗效果并不好。
2.EGFR TKI联合抗血管治疗方案可以延长无进展时间,条件允许可以作为选择。
3.靶向治疗出现疾病缓慢进展,若无明显临床症状,可以继续维持配合局部治疗。4.肿瘤具有异质性,本例行多次基因检测均提示阴性,但EGFR-TKI疗效很好,最终检测也提示存在EGFR突变。说明穿刺会受到空间异质性限制(不同部位检测结果可能不同),提示反复的基因检测在治疗过程中非常重要,特别是在疾病进展时。参考资料
1.DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5
2.DOI: 10.1093/annonc/mdz260
3.doi:10.1200 / JGO.19.00357
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