肺癌丨精准医疗，MET靶向治疗新突破
非小细胞肺癌，MET阳性靶向治疗最新进展汇总
MET改变是3%-4%非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要致癌驱动基因，这些肿瘤通常不携带其他已知的致癌驱动基因。与携带其他致癌驱动基因的NSCLC患者（如ALK、EGFR和ROS1）不同，携带MET外显子14跳跃突变的患者年龄通常≥70岁。Tepotinib（特泊替尼）是一种MET抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET基因改变，包括METex14跳跃改变、MET扩增等引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。今天，我们分享NEJM发表的（Tepotinib in Non Small Cell Lung Cancer with MET Exon 14 SkippingMutations，5月29日）研究结果。VISON试验正在11个国家的130多个研究中心开展。队列A纳入了携带MET外显子14跳跃突变的患者，队列B纳入了携带MET扩增（但未携带MET外显子14跳跃突变）的患者，目前队列C正在纳入携带MET外显子14跳跃突变的患者，目的是对队列A的结果进行验证分析。本文报告队列A的结果，评估了泊替尼（500 mg，每日口服一次）的抗肿瘤活性和副作用。年龄≥18岁；携带MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC；ECOG评分：0-1分；EGFR突变或ALK重排均为阴性；患者之前可因晚期或转移性肺癌接受过最多两个疗程治疗；神经功能稳定且糖皮质激素正在逐渐减量的脑转移患者，以及转移灶最长径≤1 cm，未经治疗且无症状的脑转移患者。主要终点是客观缓解；次要终点包括研究者判定的客观缓解、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。截至2020年1月1日，共计152例患者接受了特泊替尼治疗，99例患者接受了至少9个月随访。液体活检组包括66例患者，组织活检组包括60例患者。两种方法检测均为阳性则有27例。在疗效人群的99例患者中，合并活检组ORR为46%【两个活检组的缓解率一致：液体活检组为48%，组织活检组为50%（图1）】，均为部分缓解，无论患者的基线特征如何以及此前治疗线数有多少，缓解率均相似。通常在治疗开始后6周内既有疾病缓解迹象。DoR为11.1个月【液体活检组为9.9个月，组织活检组为15.7个月】； PFS为8.5个月【液体活检组为8.5个月，组织活检组则为11.0个月】；OS为17.1个月（95% CI，12.0～26.8）。研究者判定的结果与此相似。图1：缓解率和肿瘤负荷相对于基线的变化
图2：不同活检组的PFS
ORR为56%【液体活检组为56%，组织活检组为62%】，2例患者达到完全缓解，53例患者达到部分缓解。在11例脑转移患者中，独立审核委员会判定的ORR为55%，DOR为9.5个月，PFS为10.9个月。在安全性人群的152例患者中，89%的患者报告的不良事件被研究者判定为与特泊替尼相关。28%的患者报告的不良事件为3级或更高级别，最常见的3级或更高级别不良事件是外周水肿（7%）。淀粉酶和脂肪酶水平升高常见，但均属于轻度至中度升高，并且属于无症状的升高，也未出现胰腺炎症状。33%的患者因治疗相关不良事件而将药物减量，11%的患者永久性停药；药物减量或停药的主要原因包括外周水肿、胸腔积液或呼吸困难。基线时，研究者获得了62例患者的液体活检样本cfDNA分子谱结果（图3）。51例患者的液体活检样本有匹配的基线和治疗期间生物标志物谱（图4）。图3：通过液体活检样本评估生物标志物特征的患者在基线时的分子学特征和对治疗的应答
图4：有基线和治疗期间匹配液体活检样本的患者接受治疗后的最佳应答与分子学应答
研究数据显示，分子学cfDNA缓解与临床缓解（基于RECIST肿瘤测量）之间高度一致。治疗期间有4例患者在cfDNA水平下降的同时出现临床进展，这一点目前无法解释。分子学cfDNA缓解已在部分血液系统恶性肿瘤的治疗中成为常规项目，但尚未成为实体瘤治疗中的常规项目，然而涉及数种癌症（包括肺癌）的研究已经证明，cfDNA水平的变化与肿瘤缓解之间具有相关性。
在基线时携带PI3KCA（3%）、KRAS（2%）和NRAS（2%）激活点突变或携带PTEN（3%）失活突变的患者中，未发生肿瘤缓解。提示特泊替尼原发耐药的潜在机制可能涉及RAS–RAF和PI3K–AKT通路。1. 在经确认携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中，特泊替尼治疗与约一半患者达到缓解相关，并且无论患者的基线特征如何以及此前治疗线数有多少，缓解率均相似。2. 28%的患者报告的不良事件为3级或更高级别，最常见的3级或更高级别不良事件是外周水肿（7%）。3. 液体活检cfDNA的缓解与临床缓解之间存在高度一致。
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