肺癌丨精准医疗，MET靶向治疗新突破
非小细胞肺癌，MET阳性靶向治疗最新进展汇总
MET改变是 3%- 4%非小细胞肺癌（ NSCLC）患者的主要致癌驱动基因，这些肿瘤通常不携带其他已知的致癌驱动基因。与携带其他致癌驱动基因的 NSCLC患者（如 ALK、 EGFR和 ROS1）不同，携带 MET外显子 14跳跃突变的患者年龄通常≥ 70岁。 Capmatinib（卡马替尼） 是一款高选择的MET抑制剂，既往的体内及体外研究发现，该药对于MET激活具有良好的抑制作用。此外，卡马替尼具有良好的通过血脑屏障的作用。 今天，我们分享 NEJM发表的 （ Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer， 9月 3日） 研究结果。
GEOMETRY mono-1 是一项前瞻性、国际、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探索卡马替尼在携带MET第14外显子跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。 纳入标准： IIIB或IV期；年龄≥18岁；EGFR或ALK无突变，且至少具有一个可测量病灶；既往2周糖皮质激素剂量无增加的脑转移患者或脑转移病灶稳定的患者。基于患者MET基因突变状态及既往是否接受治疗，共分5个队列，另有两个扩展队列，对研究数据进行外部验证。患者 每天服用两次卡马替尼（400mg） 。 试验的主要终点是由IRC根据RECIST v1.1标准进行盲法下总体缓解率（ORR）评估。一个重要的次要终点是IRC评估的DOR。其他次要终点包括研究者评估的治疗反应和DOR、研究者和IRC评估的达到临床有效时间、疾病控制率、无进展生存期(PFS)和安全性。 共计纳入364例患者，在1-5组中，97例患者具有METex14跳跃突变，210例患者伴有MET扩增。 已接受治疗的患者入组1-4组，未接受治疗的患者入组5a和5b组。携带跳跃突变的患者，年龄比扩增的患者略微更大，女性、不吸烟患者的比例更高。队列6包含34例患者，包括3例MET扩增的患者，且其扩增数大于10；以及31例MET第14外显子跳跃突变的患者，患者既往接受过一种治疗。 在2020年1月进行最终分析时，MET扩增拷贝数低于10的患者，即队列(1b、2、3)，因疗效较差而被提前关闭。 在97例METex14突变患者中，根据BIRC的评估capmatinib疗效如下： 1. 初治患者 （n=28）中， ORR为68% （95%CI: 48-84）； 经治患者 （n=69）中， ORR为41% （95%CI: 29-53）；在队列6中，已经接受数据分析的31例携带MET第14号外显子跳跃突变且至少接受一种治疗的患者，ORR为48%。 2. 初治患者中，中位 DOR为12.6个月 （95%CI:5.6-不可评估）；经治患者 中，中位 DOR为9.7个月 （95%CI: 5.6-13.0）。该药物的治疗反应迅速，分别有82%和68%的患者在开始使用MET抑制剂治疗后的第一次肿瘤评估时出现了肿瘤缓解。 3. 中位PFS分别为12.4个月和5.4个月 ，研究者评估的数据与此相仿。 4. 脑转移： 基线时有14例患者有脑转移，其中12例患者使用capmatinib治疗控制了颅内疾病，共有7例患者获得颅内缓解，4例患者达到完全缓解。 1. 对于既往接受过治疗、MET扩增和基因拷贝数 ＜10 的患者 （n=101）者疗效有限 ：扩增倍数为6-9的患者，ORR为12%，扩增倍数为4-5的患者，ORR为9%；扩增倍数小于4的患者，ORR为7%；三组的中位PFS分别为2.7个月、2.7个月和3.6个月。 2. 对于MET扩增和基因拷贝数 ≥10 的患者疗效 ：经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，均低于预设的下限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月。中位PFS分别为4.1个月和4.2个月。研究者评估的数据与此类似。 患者 中位暴露时间为6.6周至48.2周， 试验中所有队列中最常见的 任意级别不良反应(AEs)包括外周水肿、恶心和呕吐。 67%的患者出现严重程度为3~4级的毒性 。最常见的治疗相关AEs包括外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高。13%患者(n=48/364)发生严重治疗相关不良反应，1b组、2组和3组的发生率较低，这些患者接受MET抑制剂治疗的时间较短。药物毒性导致11%的患者(n=39)停用capmatinib，23%患者(n=83)减量。此外，在治疗期间，有4%的患者(n=13)死于疾病以外的其他原因，包括心房颤动、肝炎、肺炎等，只有1例死亡被认为可能与capmatinib有关。
基于以上数据，研究团队认为，capmatinib在携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中表现出了显著的抗肿瘤活性，尤其是在未经治疗的患者中； 而在MET扩增的晚期NSCLC患者中，基因拷贝数高的患者疗效更好。
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