2017年8月28日，厦门大学医学院胡天惠教授带领的抗癌研究团队在国际著名肿瘤学期刊《Oncogene》（JCR 1区，IF=7.52）在线发表了最新成果，论文题为“Berberine binds RXRα to suppress β-catenin signaling in colon cancer cells”，揭示了传统中药黄连素抑制结肠癌的分子靶点及机制，为结肠癌治疗提供新策略。
黄连素又称小檗碱，是从黄连、黄柏等传统中药中提取的生物碱，具有抗炎、降血糖血脂和抗癌等多重功效。因其高安全性、肿瘤选择性和天然来源在抗癌药物中实属罕见，使得黄连素备受关注。但由于黄连素抗癌具体的作用靶点和分子机制不明，阻碍其被改造优化为现代抗癌药物。失控的β-连环蛋白（β-catenin）蛋白周转对结肠癌发生发展至关重要。β-catenin蛋白周转可通过三条信号通路控制：经典的Wnt/GSK3β/APC/Axin通路、p53/Siah/APC通路和RXRα激动剂/RXRα通路。胡天惠课题组之前研究报道，黄连素可通过降低核β-catenin蛋白水平来抑制家族性腺瘤性息肉病患者和Apcmin/+小鼠体内结肠息肉的生长和复发。鉴于结肠癌中两条APC通路的关键基因常发生突变（如APC、Axin、p53和β-catenin），他们推测黄连素可能通过不依赖APC的RXR激动剂/RXR通路来调节β-catenin蛋白水平。
在这项研究中，胡天惠课题组发现黄连素是核受体RXRα的激活剂，可直接结合到RXRα分子上一个新的位置site X（由Gln275、 Arg316和Arg371等氨基酸残基构成）。结肠癌细胞核内，黄连素与RXRα的结合促进其与β-catenin结合，进一步导致β-catenin发生由泛素化连接酶c-Cbl介导的蛋白降解，从而抑制结肠癌细胞的增殖。小鼠模型也证实，黄连素对人结肠癌裸鼠移植瘤生长的抑制作用依赖RXRα。有趣的是，研究还发现，RXRα的天然配体9-顺式维甲酸（9-cis-RA）可与黄连素同时分别结合在RXRα经典配体结合口袋和site X，协同激活RXRα和抑制结肠癌细胞增殖。这项研究不仅首次确定了RXRα为黄连素的直接靶蛋白并剖析了它们的结合模式，还证实小檗碱通过结合RXRα抑制β-catenin信号通路和结肠癌细胞生长，从而为开发以RXRα为靶标的抗结肠癌药物和药物组合提供新策略。基于上述成果，胡天惠课题组正与多领域专家开展合作，综合运用结构生物学、有机合成、药物化学、生物化学、细胞生物学和癌症动物模型研究手段，聚焦靶向RXRα的黄连素改造和优化，以期能找到抗肿瘤活性、生物利用度和安全性皆得到显著提高的抗肠癌候选药物。
本论文的研究成果是在国家自然科学基金“海峡联合基金”重点项目的资助下，与厦门大学药学院张晓坤教授课题组、清华大学王新泉教授和李海涛教授课题组协作完成的。本论文的通讯作者为胡天惠教授、占艳艳副教授及张晓坤教授。医学院博士生阮航和占艳艳副教授为共同第一作者。
论文链接：http://www.nature.com/doifinder/10.1038/onc.2017.296
黄连素抑制结肠癌的作用模式图如下：
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