浅析药物冻干技术

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概述

冷冻干燥，也叫做冻干技术，是一种低温脱水过程，降低压力然后通过升华去除冰，与大多数使用热蒸发脱水的传统方法形成对比。

冻干技术的起源和重要转折

在安第斯山脉的当地土著人民将低海拔区农作物土壤带到高海拔地区并让它们冻结，使土壤中的土豆被压扁以便于水分流失，当它在夜间被冻结，白天日照使其水分蒸发，从而达到干燥的目的，使营养成分得以有效保留，这是冻干技术的早期应用。

冻干技术的重要转折点是在二战期间，当时在野外需要血浆和青霉素来治疗伤员，但由于缺乏有效的冷藏和运输，许多血清供应在接受者使用之前已经变质损坏。进而开发出冷冻干燥技术，该技术能使血浆和青霉素在不必冷藏的情况下呈现出化学稳定性，更适合用于战场及恶劣环境，不过由于技术及成本问题，只在小范围应用。直到20世纪50年代，随着技术的进步，冷冻干燥技术开始真正大规模商业应用。

冻干法的优缺点

优点

保持活性：具有生物和化学惰性

增强了产品稳定性及复水（溶解）性

简化了无菌处理

剂量准确

延长了制剂保质期

去除了水的同时不过度加热产品

缺点

增加了处理时间

设备成本高

需要无菌稀释液

生产过程过于复杂

生产时间长

冻干流程示意图

冻干工艺阶段

-预冻/冷冻

· 退火

-初级干燥：冰之升华

-二级干燥：去除吸附及结合水

-最终处理

· 去真空

· 压塞密封

冻干工艺的关键工艺参数

T_f (freeze temperature) 冻结温度

T_g’ (glass transition temperature for maximum-concentrated matrix) 冰冻基质的玻璃化转变温度

T_a (annealing temperature) 退火温度

T_c (collapse temperature) 冰冻基质的坍塌温度

T_eu (eutectic temperature of crystalline system) 结晶体系的低共晶温度（低共晶点）

T_g (glass transition for dry matrix) 干基质的玻璃化转变温度

T_p (product temperature) 产品温度

T_s (shelf temperature) 搁板温度

P (chamber pressure) 腔压

药物冻干制剂

大约40%的生物无菌注射药物 (蛋白质，酶，疫苗，肽 …) 和部分小分子化学药物（抗生素、维生素、肿瘤药物和循环器官药物等）是用冻干方法制备的，而且随着抗体、疫苗等生物制剂的迅速发展，以及更多的高端注射剂（脂质体，微球，复杂螯/包合物等等）的开发与增加，将有更多的冻干制剂出现。

在绝大多数情况下，许多液态的药品在室温条件下是不稳定的，可能会伴随多种化学反应，导致药品变质的情况，为了能够将液态的制剂保持在低温条件下则需要严格的储藏和运输环境，但是如果利用冻干技术将他们变成干燥状态，这些反应就可以延迟发生，从而提升药品稳定性。同时变成粉末状的制剂也更加利于处理、运输、存储和分发，不仅如此使用低温干燥并不会损害他们的生物活性，一定程度上具有很大的优势。

下面是一些冻干药物的例子：

许多基于治疗性蛋白(如单克隆抗体)的生物制药产品需要冻干的形式以保持稳定性，用于预充式注射器，可供患者自我给药。例如像派姆罗利珠单抗冻干注射剂、瑞德西韦 (remdesivir) 冻干注射剂、依那西普(安进公司的Enbrel)、英夫利昔单抗(强生公司的Remicade)、利妥昔单抗和曲妥珠单抗这样的热门药物等。其中利妥昔单抗注射剂近几年来一直都占据中国公立医疗机构终端化学注射剂品牌前几名，足以见得冻干技术的发展势头。

（以下为在药融云数据库www.pharnexcloud.com搜索的部分冻干产品的销售数据，已知1瑞士法郎约等于1.1美元）

除了制剂外，冻干技术也用于原料药的制造，在室温下进行冻干以达到化学稳定性。然而对于原料药来说，冻干技术在托盘处理、干燥器装载、干燥器清洗和移除等方面仍需要继续改进。

未来趋势

根据BCC研究结果显示，前100名药物中有16%是冻干药物，35%的生物药物使用了冻干技术，超过30%的FDA批准的非肠道药物需要冻干，超过一半的注射药物也需要冻干，冻干技术的重要性可见一斑，这些年在制药行业，冻干技术应用范围越来越广，它们有足够的标准化和扩展空间。

除了医药、化妆品和食品之外，保健品的保存也开始需要冻干，因为他们也对成分活性要求很高，而刚好冻干技术在保护物质活性上有很大优势。冻干过程是复杂多变的，也有诸多因素影响，还需要好好深入探索研究。

结语

“冻干”不是一个全新的技术，它已经在许多行业应用许久，不仅仅是医药行业，化妆品或者食品也离不开它。当然，也并不是所有的东西经过“冻干”才算好，因为“冻干法”只是为了能够让药物本身发挥更大的作用，有些东西本身就很稳定便不需要“冻干法”。本文仅仅只是做个简单的科普，“冻干法”凭借其它干燥方法无法比拟的优点，越来越受到人们的青睐，其应用规模还在不断扩大，日后必将成为重要技术之一。

参考资料：

《药品冻干技术》Henry Liu

Lyophilization of Parenteral (7/93) | FDA

Freeze-drying - WikipediaLyoPRONTO: an Open-Source Lyophilization Process Optimization Tool | SpringerLink

Freeze Drying / Lyophilization Information: Basic Principles (spscientific.com)

https://www.lfatabletpresses.com/articles/lyophilization-pharmaceutical-products

https://www.sohu.com/a/398308202_414935

NMPA/CDE；

药融云数据，www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA/PMDA；