自从发现集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）为遗传性弥漫性脑白质病伴轴索球样变（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）和色素型正染性脑白质营养不良（pigmentary orthochromatic leukodystrophy，POLD）的致病基因以来，全球范围内已有超过120例CSF1R突变的病例报道，多数来自日本。因HDLS和POLD的临床表型和神经病理学特征有重叠，且均可检测到CSF1R突变，现将其合并统一称为“成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞”（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia，ALSP）。有趣的是，在病理证实的HDLS病例中并不总能发现CSF1R突变。最近，在5例怀疑ALSP但CSF1R突变阴性的患者中证实存在丙氨酰转运核糖核酸合成酶2（alanyl-transfer RNA synthetase 2，AARS2）的突变。
近日，来自美国梅奥诊所和日本新潟大学的学者们通过对122例CSF1R突变所致的ALSP患者的分析，提出了该病的诊断标准。研究发现，该标准对于诊断ALSP的敏感性很高，且有助于与CADASIL（特异性高）以及其他脑白质病（特异性中等）鉴别，具有较好的临床实用性。
目前ALSP尚无明确的治疗方法。来自病例报告的证据表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对改善患者抑郁症状的疗效有限，而卡比多巴/左旋多巴对帕金森病样症状无效。ALSP平均病程为6.8年，平均死亡年龄为53岁（从23-84岁不等）。
表1 CSF1R突变所致的ALSP的诊断标准
核心特征
1. 起病年龄≤60岁
2. 两个以上的下述临床症状和体征
a. 认知功能障碍或精神症状
b. 锥体束征
c. 帕金森病样症状
d. 癫痫
3. 常染色体显性遗传或散发
4. 头颅CT/MRI发现：
a. 双侧大脑白质病变
b. 胼胝体变薄
5. 排除其他病因所致的脑白质病，包括血管性痴呆，多发性硬化或脑白质营养不良（如肾上腺脑白质营养不良，Krabbe病，异染性脑白质营养不良）
排除标准
1. 起病年龄≤10岁
2. 除癫痫外，出现超过两次的卒中样发作
3. 突出的周围神经病变
支持标准
1. 临床特点或认知功能成套测验提示额叶功能障碍
2. 快速进行性病程；发病后5年内卧床不起
3. 头颅CT可见脑白质中斑点状小钙化灶
4. 神经病理学表现符合ALSP
确诊：满足核心特征2，3和4a，并证实存在CSF1R突变
很可能的诊断：满足核心特征1-5，但未行遗传学检测
可能的诊断：满足核心特征2a，3和4a, 但未行遗传学检测
ALSP：成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞；CSF1R：集落刺激因子1受体
表2 关于诊断标准的附加说明
1. 起病年龄
ALSP平均发病年龄为43±11岁（从18-78岁不等），女性患者较男性患者明显年轻（40岁vs 47岁）；95%的病例在60岁时出现症状
2. 临床症状和体征
认知功能缺损或精神症状是疾病特征，发生率高。精神症状包括焦虑，抑郁，无兴趣，冷漠，意志力缺乏，易激惹，去抑制化，注意力不集中以及其他行为和人格改变。锥体束征包括反射亢进，痉挛状态，四肢肌张力增高和假性球麻痹。帕金森病样症状包括静止性震颤，肌强直，运动迟缓和姿势不稳定，对左旋多巴治疗反应差。约有30％患者可见癫痫发作，但其可将ALSP同其他脑白质病的区别开来
3. 遗传形式
散发病例并不少见；已有新生突变的报道
4. 头颅CT/MRI发现
头颅MRI：不伴强化的白质病变在疾病早期可散在分布并且不对称，但后期逐渐融合，表现为弥漫性且更加对称。额叶和顶叶受累最突出，伴脑室周围深部白质病灶和侧脑室扩大。甚至在疾病早期就可观察到胼胝体变薄伴信号异常。推荐采用液体衰减反转恢复序列（FLAIR）矢状位成像来评估胼胝体的变化。部分病例可见锥体束异常信号和弥散受限病灶。ALSP中未发现小脑中脚病变，后者为某些脑白质病的特征性改变；
头颅CT：钙化通常在邻近侧脑室前角的双侧额叶白质和顶叶皮质下区中观察到。钙化灶可能非常小。因此，建议通过薄层CT（1mm）检查发现。矢状位可见特征性的“踏脚石外观（stepping stone appearance）”
5. 神经病理学表现
可见明显的白质病变伴髓鞘和轴索损伤，神经轴索肿胀（球样变）以及含有色素颗粒的巨噬细胞和胶质细胞
6. CSF1R突变
除两个移码突变外，所有报道的突变均位于CSF1R的酪氨酸激酶结构域内
ALSP：成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞；CSF1R：集落刺激因子1受体
表3 ALSP同其他脑白质病的鉴别要点
1. 脑小血管病（例如CADASIL）：MRI上，ALSP通常不会出现见于CADASIL的特征性颞极或外囊病变。同样的，脑微出血并不是ALSP的影像学常见改变
2. 脑白质营养不良（例如肾上腺脑白质营养不良，Krabbe病，异染性脑白质营养不良）：尚未有报道儿童发病的ALSP（已知起病年龄最小为18岁）。周围神经病，可见于一些复杂的代谢性脑白质营养不良，但在ALSP中并不常有
3. 多发性硬化：MRI上，ALSP的白质病变不强化，且不会自然消失。U型纤维保留，且幕下区域（脑干，小脑和脊髓）的病变在ALSP中不常见。一般而言，免疫治疗对ALSP无效
4. AARS2突变所致的脑白质病（AARS2-L）：临床和影像学表现可与ALSP类似，然而两者之间仍然存在一些差异，例如，AARS2-L为常染色体隐性遗传，发病年龄相对较小，包括儿童发病的患者，且在所有女性病例中均存在卵巢早衰。头颅MRI上，白质疏松，锥体束受累，脑中截面不受累以及小脑萎缩在AARS2-L中更多见。在AARS2-L患者中未观察到见于ALSP的脑钙化。仅1例活检病例与ALSP有相似的神经病理学表现，而其他活检病例镜下未能发现任何特征性改变。因此，AARS2-L的病理特点仍不清楚。值得注意的是，AARS2突变也可导致婴儿线粒体心肌病
5. 其他：病理学证实的ALSP其生前临床诊断多变（如AD，FTD，CBS，多发性硬化[特别是原发进展型]和CADASIL）。在症状出现之前，患者的社交活动往往正常。ALSP的核心特征主要与中枢神经系统有关。尿失禁可能出现，但在ALSP中自主神经功能障碍并不突出
AARS2：丙氨酰转运核糖核酸合成酶2；AD：阿尔茨海默病; ALSP：成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞；CADASIL：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病；CBS：皮质基底节综合征；FTD：额颞叶痴呆
表4 ALSP临床诊断标准的验证
ALSP：成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞；CADASIL：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病；CSF1R：集落刺激因子1受体；a敏感性：根据被诊断为很可能或可能的ALSP病例数与总病例数的比值计算获得
（图1：ALSP的典型神经影像学表现；FLAIR[a-c]上可见侧脑室前角周围的额叶白质，内囊后肢[a，箭]和胼胝体压部[b，箭]异常信号；矢状位FLAIR注意到胼胝体变薄[d，箭]；也可出现弥散受限病灶[e]；薄层CT上可见钙化灶[f]）
（图2：a：FLAIR可见双侧皮质下白质病变伴额叶为主的皮质弥漫性萎缩改变[白箭]；b：FLAIR矢状位可见胼胝体进行性变薄[白箭头]；c：头颅CT可见额叶和顶叶皮质下白质区域散在点状钙化灶[灰箭]；d：1mm厚度的头颅CT矢状位可见左侧额叶胼胝体周“踏脚石外观”[灰箭]）
（图3：ALSP的神经病理学改变；A：脑大体冠状切片可见不规则棕色的额叶和顶叶白质病变[黑色箭头]，颞叶相对不受累[白色箭头]，胼胝体明显变薄[左]，内囊退行性变伴相对较好保留的丘脑，基底节和海马[右]；B：Luxol坚牢蓝染色可见额极皮质下结构相对完整[左]，但在额叶皮质下[中]和额叶切片[右]中可见严重的退行性变；与未受累的白质[左]相比，可见弥漫脱髓鞘改变[中，右]伴皮质下U形纤维相对保留[右，箭头]；C：轴索球样变[左，HE染色，箭]；白质病变中可见含色素颗粒的巨噬细胞[右，Fontana-Masson染色，箭]）
相关链接
神经综述：遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变研究进展[参考文献]
1. Konno T, Yoshida K, Mizuta I, Mizuno T, Kawarai T, Tada M, Nozaki H, Ikeda SI, Onodera O, Wszolek ZK, Ikeuchi T.Diagnostic criteria for adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmentedglia due to CSF1R mutation.Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):142-147.
2. Adams SJ, Kirk A, Auer RN.Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP): Integrating the literature on hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and pigmentary orthochromatic leukodystrophy (POLD).J Clin Neurosci. 2018 Feb;48:42-49.
3. Lynch DS, Zhang WJ, Lakshmanan R, Kinsella JA, Uzun GA, Karbay M, Tüfekçioglu Z, Hanagasi H, Burke G, Foulds N, Hammans SR, Bhattacharjee A, Wilson H, Adams M, Walker M, Nicoll JA, Chataway J, Fox N, Davagnanam I, Phadke R, Houlden H.Analysis of Mutations in AARS2 in a Series of CSF1R-Negative Patients With Adult-OnsetLeukoencephalopathy With Axonal Spheroids and Pigmented Glia.JAMA Neurol. 2016 Dec 1;73(12):1433-1439.
4. Kim EJ, Shin JH, Lee JH, Kim JH, Na DL, Suh YL, Hwang SJ, Lee JH, Lee YM, Shin MJ, Lee MJ, Kim SJ, Yoon U, Park DY, Jung DS, Ahn JW, Sung S, Huh GY.Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia linked CSF1Rmutation: Report of four Korean cases.J Neurol Sci. 2015 Feb 15;349(1-2):232-8.
5. Konno T, Yoshida K, Mizuno T, Kawarai T, Tada M, Nozaki H, Ikeda SI, Nishizawa M, Onodera O, Wszolek ZK, Ikeuchi T.Clinical and genetic characterization of adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia associated with CSF1R mutation.Eur J Neurol. 2017 Jan;24(1):37-45.
6. Konno T, Tada M, Tada M, Koyama A, Nozaki H, Harigaya Y, Nishimiya J, Matsunaga A, Yoshikura N, Ishihara K, Arakawa M, Isami A, Okazaki K, Yokoo H, Itoh K, Yoneda M, Kawamura M, Inuzuka T, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, Ikeuchi T.Haploinsufficiency of CSF-1R and clinicopathologic characterization in patients with HDLS.Neurology. 2014 Jan 14;82(2):139-48.
7. Daida K, Nishioka K, Li Y, Nakajima S, Tanaka R, Hattori N.CSF1R Mutation p.G589R and the Distribution Pattern of Brain Calcification.Intern Med. 2017 Sep 15;56(18):2507-2512.
温馨提醒请尊重我们的劳动成果，转载不要忘了注明出处哦~~~
