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【顶级文献阅读】第一篇
“三种药物在BRAFV600E突变的结直肠癌患者治疗效果”,发表于2019年10月《新英格兰医学杂志》(NEJM)杂志
本篇文献由三篇公众号推文组成,分别是
一、方差分析后,如何能够不用校正检验水准而进行两两比较呢?
二、多结局指标,多重比较的方法有哪一些?
三、率的置信区间如何计算?
今天为第一篇,敬请关注后续文章。
1. 背景
医学研究中,多组比较也是较为常见的情形,临床试验也存在着多臂临床试验的设计方案。
学过统计学的朋友估计知道点,多组定量数据的比较,可以采用方差分析的方法进行。当总体有统计学差异(P<0.05)时,我们还可以借助一些方法来探讨任意两组之间有没有差异,称之为多重比较。
关于多重比较,本人在之前的统计学方法已经介绍过:两组均数比较,可以用方差分析吗?谈谈结果一样的那些统计方法。
应该说国际上临床试验论文,一般多重比较都是需要控制检验水准a,防止由于多次比较而出现假阳性错误。
假阳性错误示例(引用方积乾教授讲课案例)
一般的操作方法,如果我要比较几次,就需要除以几,这样降低a值,从而降低整体假设的假阳性率。
但是这样做法,就会导致很难得到阳性结果!毕竟a值越小,p值必须更小才能获得阳性结果。怎么办?
2. 案例介绍
本案例来自于2019年11月7日晚上第一期临床论文统计分享会的文献,题目是“三种药物在BRAFV600E突变的结直肠癌患者治疗效果”
首先介绍下它的研究方案
Study design:随机、对照、开放、全球多中心、3臂研究
Patient: BRAF V600E 突变的结直肠癌患者
Intervention: 三药联合组、双药联合组
Outcome: OS 和ORR
Control:单药组
从这个研究方案,我们可以看出它是三组比较,然后肯定要以单药作为对照,分别比较三药联合和双药联合组。必须要校正检验水准!
一般情况下,检验水准校正也没有任何问题,而问题在于,本研究结局指标也有两个:OS(总体生存)和ORR(客观缓解率)。按照国际规范做法,当结局是多个的时候,也必须要要开展多重比较,控制检验水准。这里两个解决指标,那么a必须除以2,最大只能是0.025。然后多组比较还要进行控制a值。那么a值必须要再除以2,太小了!
3. 两两比较如何不校正检验水准?
这篇文章聪明的做法来了。
我们都知道一般临床试验都有主要结局结局指标和次要结局指标,这两个是可以进行独立分析的!
所以作者的做法是,将三药联合组与单药组的比较的OS和ORR作为主要结局指标
另外,将双药联合与单药组的比较结果作为次要结局指标。
这样就巧妙地避开了如果同时比较三药和单药、双药和单药时的要控制检验水准a的不利局面。
4. 研究结果
由于该研究既有生存时间,也有ORR率的指标,因此既要开展COX回归,也要开展卡方检验,得到以下的结果:
三药组中位OS 为9.0,对照组5.4,HR 0.52, ORR 26%,对照组ORR2%。差异具有统计学意义;双药组HR=0.60,差异也具有统计学意义。
图1 OS生存分析结果
图2 ORR分析的结果
5. 郑说文献
对于这样一篇论文,我能告诉大家什么?
1) 多重比较要校正检验水准
2) 临床研究最好设置主要结局指标和次要结局指标
3) 在有些场合下,可以利用主次结局的概念不要去校正a开展组间的比较!
6. 论文推荐
这篇论文本人推荐诸位阅读指数为最高级5星!
推荐理由:
1)顶级杂志论文
2)三臂临床试验不多见
3)存在多结局指标调整检验水准
4)既有生存时间比较,也有率的比较
5)非常详细的Protcol(500多页)
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