免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类通过抑制免疫细胞或肿瘤细胞表面的免疫检查点来激活免疫系统杀死肿瘤细胞的抗肿瘤药物。ICIs用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、肝癌等。不同类型的肿瘤对ICIs的反应不同。除原发肿瘤的进展外，第二原发肿瘤的发展也会对患者的预后产生不良影响。然而，ICIs对第二原发肿瘤的影响尚不清楚。2022年2月11日，《胸腔肿瘤杂志》报告了一例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受了ICIs联合抗血管治疗，并在原发肺癌疗效良好的情况下发展为第二原发肿瘤。一名66岁女性患者于2017年10月诊断为右肺腺癌（cT4N3M1c, IVb期），伴脑转移、肝转移及腹部多发淋巴结转移。穿刺组织活检的下一代测序（NGS）提示ERBB2 p.Q78L(+)、KRAS p.G12V(+)、TP53 p.R342X(+)、肿瘤突变负荷(TMB) 16.52 Muts/Mb、微卫星稳定性(MSS)；PD-L1表达式(−)。2017年10月~2019年7月，她接受了5种治疗：一线治疗是培美曲塞联合卡铂，随后是培美曲塞单药治疗维持（2017年10月~2018年7月）；二线治疗为多西他赛联合贝伐单抗（2018年8月~2018年11月）；三线治疗为吉西他滨单药治疗（2018年12月~2019年2月）；四线治疗为盐酸安诺替尼联合阿法替尼（2019年3月~2019年5月）；五线治疗为长春新碱联合贝伐单抗（2019年6月~2019年7月）。2019年8月，该疾病再次被发现有进展。虽然患者PD-L1表达为阴性，但考虑到化疗已无法控制肿瘤进展，且既往未使用免疫检查点抑制剂，故采用免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗（每次200mg，2周一次）联合抗血管生成药物阿帕替尼（每次250mg，每天一次）作为六线治疗方案。
2个周期治疗后，患者全身状况明显好转，影像学疗效评估证实部分缓解（PR）。疗效持续维持PR，癌胚抗原（CEA）由9.4 ug/l逐渐下降至3.0 ug/l。除轻度反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）和血压升高外，给药过程中未见明显不良反应。2020年底，腹泻频率由每天1次增加到每天3-4次，粪便特征由黄色成形软便转变为不成形稀便。癌胚抗原逐渐升高到8.0 ug/l。2021年1月，胸部CT显示，原右肺中叶肿瘤已几乎完全消失，双腋窝、纵隔、肺门多发淋巴结均明显缩小。原发病灶的疗效评价仍为PR，但腹部CT提示直肠与乙状结肠交界处肠壁增厚。结肠镜检查发现直肠乙状结肠交界处有一个溃疡状突起的肿块，活检病理显示高级别上皮内瘤变，被认为是第二原发癌。因此，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗方案被暂停，患者于2021年3月接受了结直肠癌根治性手术。术后病理为结肠中分化腺癌，侵犯肠壁深层肌层，未侵犯质膜，淋巴结未见转移。免疫组化显示MLH -1(+)、MSH-2(+)、MSH-6(+)、PMS-2(+)，提示DNA错配修复（MMR）功能正常。术后2个月，胸部CT显示肺内病变略有增大，因此于2021年5月重新使用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗，原发肺癌至今为止仍保持稳定。不同肿瘤类型对免疫检查点抑制剂的反应并不完全一致。结直肠癌和肺癌都是可能受益于免疫检查点抑制剂治疗的两种疾病，但它们疗效的预测因子存在差异。对于非小细胞肺癌，PD-L1的表达和TMB可能更能反映免疫检查点抑制剂的疗效，而对于大肠癌，微卫星不稳定性高（MSI-H）或缺陷失配修复（dMMR）可能更能反映免疫检查点抑制剂治疗后的预后。在我们的病例中，患者在原发性肺癌有良好疗效的背景下出现了结直肠区域的新肿瘤。手术标本经病理证实为原发性结肠腺癌，为中分化。对于肺癌患者，尽管PD-L1表达呈阴性，但TMB负荷较高，提示其极有可能从免疫检查点抑制剂中获益。结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼为该患者带来了显著的PR和至少17个月的无进展生存期（PFS）。对于结直肠癌，免疫组化提示DNA错配修复功能正常，与免疫检查点抑制剂对结直肠癌无显著影响的预测一致。第二原发肿瘤的发生是原发肿瘤治疗效果良好的患者生存预后较差的重要危险因素之一。超过5%的患者在原发肿瘤诊断后会出现第二原发肿瘤。然而，免疫检查点抑制剂对第二原发肿瘤的作用尚不清楚。理论上，免疫检查点抑制剂激活的免疫效应是系统性的，应该能够对所有类型的肿瘤产生进攻效应。然而，受益于免疫检查点抑制剂的患者往往有更高的TMB，这意味着基因突变的频率高于正常水平。因此，免疫治疗给肿瘤患者带来的生存时间的延长也增加了新产生的基因突变引起的第二原发肿瘤的可能性。在临床实践中，当免疫检查点抑制剂治疗过程中出现新生肿瘤时，首先考虑的是肿瘤转移，后续治疗方案的选择将完全不同。我们无法在结直肠癌的发展和使用免疫检查点抑制剂之间建立明确的直接联系。然而，我们知道，免疫检查点抑制剂治疗原发性肿瘤的良好疗效并不意味着永远不会发生第二原发肿瘤，这提醒临床医生考虑出现第二原发肿瘤的可能性，而不是直接将其视为疾病进展。https://onlinelibrary.wiley.com
