肺癌是全球癌症死亡的主要原因。致敏/激活EGFR第19外显子缺失（ex19del）和L858R突变是约17%的肺腺癌患者的基因组驱动因素。
第一和第三代EGFR-TKI，如吉非替尼和奥希替尼，分别改善了EGFR驱动的NSCLC患者的治疗结果，但不可避免地出现耐药性，导致疾病进展，且伴有中枢神经系统（CNS）转移。
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对于三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者，尚无批准的治疗方法。但是，目前有多款四代EFGR-TKI正处于临床研发阶段。
图注：第四代EGFR-TKI最新汇总
体外人体肿瘤细胞株实验显示，BLU-945 对EGFR L858R ，L858R/T790M ，L858R/T790M/C797S ，19Del/T790M ，19Del//T790M/C797S 均高度敏感，对19Del不敏感，对L858R/C797S 和19Del/C797S 中等敏感，而对野生EGFR 的抑制活性很弱。
在YU-1097模型中，BLU-945单药足以使肿瘤消退。当与奥希替尼或吉非替尼共同给药时，可增强肿瘤消退的疗效。研究数据表明，作为单一药物，BLU-945可导致肿瘤消退，与其他EGFR-TKIs联合使用可增强抗肿瘤活性。
此外，研究数据表明，在30 mg/kg（BID，每日两次）和100 mg/kg BID时，BLU-945导致肿瘤显著消退。
BLU-701是一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有对抗EGFR激活突变和C797S耐药突变的活性。在临床前研究中显示了显著的中枢神经系统（CNS）渗透能力。在携带基线脑转移瘤的EGFR突变NSCLC患者中，高达40%的疾病进展涉及CNS转移。
代号：BLU-701
靶点：
EGFR 19Del或L858R/T790M/C797S
研发阶段：I期
厂家：美国Blueprint Medicines公司
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
TQB3804是正大天晴药业集团有限公司研发的EGFR抑制剂，不仅克服了第三代EGFR-TKI产生的两大三重突变，还抑制了第一代靶向药物引起的EGFR和T790M的野生突变。TQB3804有望成为打破C797S耐药突变的第四代EGFR-TKI。我们期待TQB3804顺利通过临床试验阶段，获批上市，从而为非小细胞肺癌患者带来新的治疗希望。
代号：TBQ3804
靶点：
EGFR 19Del或L858R/T790M/C797S
研发阶段：I期
厂家：正大天晴药业集团有限公司
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
BBT-176是一款创新EGFR-TKI，它的设计旨在抑制携带C797S突变的EGFR。在携带包括C797S在内的三重突变（19Del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S）的异种移植动物模型中，BBT-176表现出强力的抗癌活性。而且，BBT-176与抗EGFR抗体联用，表现出显著增强的活性。
2021年ESMO会议上公布了BBT-176的临床前研究数据。与奥希替尼相比，在19Del/C797S和L858R/C797S双突变，L858R/T790M/C797S和19Del/T790M/C797S三突变的体外研究中，BBT-176均显示出强效的肿瘤抑制作用。在19Del/T790M/C797S三突变的PDCX动物模型中，也显示出确切的剂量依赖性抗肿瘤活性。
此外，既然是针对奥希替尼耐药后的治疗，不可忽略CNS的疾病控制作用。在19Del/T790M/C797S三突变动物模型中，BBT-176显示出明显的脑转移疗效。
代号：BBT-176
靶点：
EGFR 19Del或L858R/T790M/C797S
研发阶段：I期
厂家：Bridge Biotherapeutics公司
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
BPI-361175是一个由贝达药业自主研发的新分子实体化合物，是一种新型强效、选择性的第四代EGFR口服小分子抑制剂，拟治疗携带EGFR C797S突变及其他EGFR相关突变的非小细胞肺癌。EGFR C797S突变多见于三代EGFR抑制剂耐药后的肿瘤。2020年11月，贝达药业公司申报的BPI-361175片的药品临床试验申请（IND）已获得国家药品监督管理局受理。
临床前数据显示，BPI-361175体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。
据 Insight 数据库显示，目前信达生物已经在国内启动 I/II 期研究，目前尚未招募。
代号：BPI-361175
靶点：
EGFR 19Del或L858R/T790M/C797S
研发阶段：IND
厂家：贝达药业
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
CH7233163 属于ATP竞争的非共价抑制剂，结合于EGFR的αC-helix-in构象。与奥希替尼不同的是，CH7233163以非共价键结合方式作用于19Del、L858R和T790M，并不受C797S突变的干扰，而且对野生EGFR抑制较弱。
2020年6月24日，罗氏公司（Roche）旗下中外制药（CHUGAI）在AACR年会上报道了第四代EGFR抑制剂CH7233163的临床前数据。
体外肿瘤细胞株实验显示，CH7233163对EGFR G719S、L861Q、19Del、L858R、19Del/T790M、L858R/T790M、19Del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S均敏感，并相对野生EGFR细胞显示出高度选择性。
在19Del/L858R/T790M、L858R/T790M突变和19Del的小鼠身上，均可明显观察到肿瘤体积的缩小。
代号：CH7233163
靶点：
EGFR 19Del或L858R/T790M/C797S
研发阶段：临床前阶段
厂家：罗氏公司（Roche）
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
EAI045 被誉为全球首个第四代EGFR-TKI，也是全球第一个EGFR异位型抑制剂。美国哈佛大学医学院癌症研究所的 Michael J. Eck 教授研究团队早在2016年8月世界顶尖学术杂志《nature》就发表文章，宣布了一种能够克服奥希替尼耐药的新一代靶向药，该药就是EAI045。
在小鼠模型中的研究发现，EAI045联合西妥昔单抗的有效率接近80%。但是 EAI045有个较大的缺陷，即必须和西妥昔单抗联合使用才能显示出药效。虽然对野生型EGFR具有很好的选择性，但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象，会对野生型EGFR产生毒副作用，目前该药已停止研发。
参考来源：
https://www.blueprintmedicines.com
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