【案例】抗癌“老药”对抗新靶点有奇效！病灶缩小且持续缓解！

神经调节蛋白1（NRG1）基因融合是多种肿瘤类型中罕见的致癌驱动基因，导致表皮生长因子受体（ErbB）介导通路的激活。NRG1基因融合已在几种肿瘤类型中发现，例如非小细胞肺癌、结直肠癌（CRC）、胆管癌、胰腺癌和胰腺导管腺癌（PDAC）。

阿法替尼是转移性EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择，是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制ErbB信号。阿法替尼不可逆地与EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）和ErbB4结合，并阻断ErbB3的转磷酸化，使其成为NRG1融合驱动型肿瘤患者的治疗选择。由于NRG1融合的频率相对较低，阿法替尼等EGFR靶向疗法在NRG1融合阳性肺癌中的治疗效果临床证据有限。

2022年9月12日，《Thoracic Cancer》医学期刊报告了一例患有NRG1融合的多原发性肺腺癌的中国患者。

案例报告

2020年11月，一名从不吸烟的62岁女性在常规的胸部CT筛查中发现了多个结节（右上肺和左下肺）。

正电子发射断层扫描（PET-CT）提示肺右上叶有实性结节（2.2×2.1 cm）和磨玻璃结节（1.5×1.5 cm），实性结节FDG代谢高（FDG代谢增高考虑是恶性肿瘤），磨玻璃结节正常，两者都被认为是恶性病变。肺门左下叶磨玻璃样肿块（3.1×3.2 cm）伴FDG代谢升高也被认为是恶性的。

2020年11月，患者接受了视频辅助胸腔镜（VATS）右上叶切除术和纵隔淋巴结清扫。标本A的术后病理显示为浸润性腺癌，乳头状（60%）、腺泡（30%）和微乳头状（10%），肿瘤大小为 2.5×2.2×2 cm，观察到气隙扩散（STAS）。标本B的病理显示为浸润性腺癌，腺泡型（70%）和壁型（30%），肿瘤大小为2.5×2×2 cm，2/5淋巴结转移（气管旁和气管支气管区）。

术后遗传谱显示标本A具有CD74-NRG1融合（等位基因频率21.85%），ATM外显子32移码突变（p.Q1620fs），PD-L1表达<1%；标本B具有EGFR外显子21 p.L858R突变（10.27%），PD-L1表达为1%。

肺旁转移淋巴结基因检测显示ERBB2外显子20插入突变（p.Y772_A775dup）（等位基因频率0.53%），CD74-NRG1融合（等位基因频率6.06%），ATM外显子32移码突变(等位基因频率6.22%)，MTOR外显子3错义突变（等位基因频率56.62%），PD-L1表达<1%。

气管支气管转移淋巴结基因检测显示ERBB2外显子20插入突变（p.Y772_A775dup）（等位基因频率3.89%），NF1外显子17无义突变（等位基因频率7.12%），1%≤PD-L1表达<50%。

该患者于2021年1月至2021年2月接受了培美曲塞和卡铂两个周期的治疗。由于担心左肺病变，停止辅助化疗，对左侧结节进行检查和治疗。

左下叶病灶穿刺活检示腺癌，PD-L1表达阴性，基因检测提示ERBB2外显子20插入突变（p.Y772_A775dup）（等位基因频率14.21%）和NF1外显子17无义突变（等位基因频率17.47%）。患者于2021年6月接受了针对左下叶病变的射波刀治疗。

2021年8月，胸部CT显示左肺下叶病变和左侧胸腔积液，患者接受了诊断性胸腔穿刺术。细胞病理学检查发现胸膜液中有癌细胞，证实有胸膜转移。因此，患者被诊断为IV期肺腺癌。然而，剩余的胸腔积液不足以进行基因检测。

该患者在以培美曲塞为基础的辅助治疗后迅速进展。EGFR突变仅在原发灶中发现。从2021年8月至2021年9月，患者接受了阿特珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇和卡铂两个周期的治疗。

颈胸腹部CT显示肿瘤稳定，但脑磁共振成像（MRI）显示2021年10月发生多处脑转移。外周血基因检测未发现 EGFR、ALK、KRAS、BRAF、ROS1、RET、NTRK1、ERBB2或MET基因突变。

图注：(a) 治疗时间线。CS：循环（周期）；PEM：培美曲塞；CBP：卡铂；A、阿特珠单抗；APTX：白蛋白结合紫杉醇。(b) 化学免疫疗法开始前（2021年8月）基线的计算机断层扫描 (CT)。靶向治疗开始前的基线CT（2021年10月）。靶向治疗后第4周的CT（2021年11月）。阿法替尼治疗后第12周的CT（2022年3月）。

随后，从2021年10月起，患者接受了阿法替尼（30 mg/天）和吡咯替尼（一种不可逆泛HER2抑制剂）（320 mg/天）的联合治疗方案。2021年11月至2021年12月期间，因脑转移患者接受了全脑放疗。在接受靶向治疗后，患者出现2级腹泻。

2022年1月，颈胸腹部CT显示左侧下叶病变缩小，左侧胸腔积液减少。在最新随访时，患者仍有部分反应（PR）。

案例讨论

本例患者为多原发肺腺癌，三个原发病变表现出不同的遗传特征。有趣的是，在转移性淋巴结中，我们可以同时看到两个原发肿瘤的基因突变。多原发肿瘤的评估和进展是复杂的，需要动态监测。对于该患者，使用阿法替尼联合吡咯替尼的治疗效果显著，这提示联合使用策略对这种原发性多突变驱动型肺癌是可行的。

该病例还表明，NRG1融合是实体瘤类型中一个新的潜在靶点，值得进一步研究。为了评估阿法替尼在NGR1融合阳性患者中的疗效，有必要进行更广泛的、前瞻性的NRG1融合临床试验，并进行集中检测。

小结

该案例支持对患有NRG1融合阳性NSCLC患者使用靶向治疗，并且增加了关于阿法替尼在这种情况下作为靶向治疗的潜力的现有可用数据。

参考来源：

https://onlinelibrary.wiley.com

End

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