肺癌脑转移元凶是谁？意想不到的答案！

高达40%的肺癌患者会发生脑转移，而这些患者的中位生存期仍低于6个月。吸烟与肺癌有关。然而，吸烟如何影响脑转移的发展尚不清楚。

肺癌脑转移元凶是谁？

此前，有研究表明吸烟与肺癌脑转移的迅速发展相关。

烟草中的尼古丁经由血液传送，可穿过血脑屏障，平均只需7秒即可到达脑部，促使大脑产生令人愉悦和兴奋的多巴胺。研究已表明，成瘾行为与多巴胺有关。

虽然国际癌症研究机构并未将尼古丁划入致癌物，但它可通过激活肿瘤细胞中烟碱型乙酰胆碱（nAch）受体来促进肿瘤进展。

而α4β2是大脑中最丰富的nAch受体类别，并且是尼古丁依赖性的主要介质。这表明尼古丁可通过激活其受体来促进肿瘤进展，从而改变脑肿瘤微环境（TME）。

有多项研究表明，肿瘤细胞与小胶质细胞、大脑中巨噬细胞之间的相互作用会显著促进胶质母细胞瘤的进展。

在肺癌患者的脑转移性病变中，发现大量的活化小胶质细胞浸润。重要的是，nAch受体已显示在小胶质细胞上表达，这增加了尼古丁通过影响小胶质细胞的免疫调节进而影响其免疫功能的几率。

小胶质细胞会通过各种肿瘤微环境刺激极化为经典（M1）或替代（M2）表型。M1细胞通过释放细胞毒性因子以及吞噬作用来抑制肿瘤。相反，M2细胞通过激活免疫抑制因子而促进肿瘤生长。

临床研究

2020年6月4日，《JEM》期刊发表了一项研究，主要为了探讨吸烟对脑转移的影响。该研究分析了281例有吸烟史和无吸烟史的肺癌脑转移患者的发病率和死亡率。

这些患者均被诊断为IV期肺癌。其中，79例患者诊断为脑转移；59例患者还在吸烟，41例患者无吸烟史，188例患者曾有吸烟史。

目前还在吸烟 VS 曾有吸烟史 VS 无吸烟史的患者脑转移的发生率为42% VS 25% VS 22%。研究结果表明：与从未吸烟者或曾有吸烟史者相比，目前还在吸烟的患者脑转移的发生率明显更高（图1 A）。

Kaplan-Meier分析结果表明，与从未吸烟者或曾有吸烟史者相比，目前还在吸烟的脑转移患者无进展生存期（图1 B）和总生存率（图1 C）更差。如下图所示：

因为小胶质细胞的激活之前被报道与脑瘤的进展有关，所以检查了脑转移灶中小胶质细胞的激活状态，发现与从未吸烟者或曾有吸烟史者相比，目前还在吸烟者的脑转移灶中Iba1+（泛小胶质标记物）细胞数量显著增加。

小胶质细胞是位于大脑和脊髓中的巨噬细胞，负责中枢神经系统 (CNS) 的免疫防御。

Iba1（Ionized calcium binding adapter molecule 1）是在中枢神经系统中的小胶质细胞中特异性表达约 17kDa 的钙结合蛋白。Iba1 抗体已被广泛用作小胶质细胞标记物。

研究人员通过对吸烟者中浸润的小胶质细胞鉴定发现，其为促肿瘤的M2小胶质细胞。也就是说，尼古丁使小胶质细胞的极性向M2表型倾斜，增加了胰岛素样生长因子1（IGF-1）和趋化因子CCL20的分泌，从而促进了肿瘤的生长。

趋化因子(chemokines)：是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白。由于它们具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力，因而命名为趋化细胞因子。

此外，研究人员还在小鼠试验中发现，一种NF—KB小分子抑制剂小白菊内酯（PTL），可通过阻断M2极化来抑制脑转移，有可能为对抗脑转移提供新的方法，特别是对于吸烟患者。

小白菊内酯

小白菊内酯是一种倍半萜烯内酯类天然产物，分离自艾菊、观光木等药用植物，这些植物广泛应用于发热、驱虫和抗炎等。

近年来的研究证实小白菊内酯具有多种重要的药理活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗炎和抗动脉粥样硬化等，小白菊内酯传统上主要用来治疗偏头痛、发热和类风湿性关节炎等。

近年来研究发现小白菊内酯在多种肿瘤中发挥抗癌作用，如乳腺癌、胆管癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、黑色素瘤和神经元 等，并成为研究的一个重要热点，作用机制主要为抑制核转录因子kappa B、组蛋白去乙酰化酶和白细胞介素-12等。但是小白菊内酯的水溶性较差，这也限制了它的临床研究和应用。

为了提高小白菊内酯的水溶性和生物活性，人们对其结构进行了大量的修饰与改造工作，发现了一些具有优异生物活性的小白菊内酯衍生物。

前期研究显示，小白菊内酯结构中a -亚甲基-7-丁内酯的Micheal加成产物能够增加分子的水溶性，并保持或提高生物活性。

二甲胺衍生物LC-1是其中的一个成功实例，其具有显著的抗肿瘤和良好的理化参数，目前已进入临床研究。

与传统的化疗药相比，小白菊内酯（PTL）可以穿越血脑屏障，因此有望成为预防脑转移的一种方法。

小结

烟草中的尼古丁不仅可以透过血脑屏障，通过改变M2小胶质细胞的极性、抑制先天免疫功能来促进脑转移，而且还能加速转移性肿瘤的生长。

参考来源：

https://rupress.org

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