【2020 WCLC】全球首款“广谱”抗癌新药拉罗替尼治疗肺癌数据惊艳！

2018年11月26日，美国FDA批准了拉罗替尼用于NTRK基因（包括NTRK1、NTRK2、NTRK3）融合的实体肿瘤成人及儿童患者（基于55例患者的初步分析）。这是全球第一个获批上市的与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药。

2019年6月，拉罗替尼在中国香港上市。

话题推荐：

TRK，即原肌球蛋白受体激酶 (tropomyosin receptor kinase) ，是调节细胞通讯和肿瘤生长的重要信号通路，而NTRK是编码TRK的基因。在罕见情况下，NTRK基因会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受控制，因而促进肿瘤的生长。

图注：TRK蛋白结构

2021年1月28日，世界肺癌大会（2020 WCLC）全球虚拟会议在线上正式召开。在该会议上公布了一项最新研究数据，证实了拉罗替尼在NTRK基因融合的晚期肺癌患者【包括中枢神经系统(CNS)转移患者】中具有高度活性和良好的安全性。

拉罗替尼是一种高效、高度选择性、具有CNS活性的TRK抑制剂。

图注：孟加拉Everest版拉罗替尼100mg

商品名：VITRAKVI

通用名：Larotrectinib（拉罗替尼）

靶点：NTRK

厂家：Bayer 联合Loxo Oncology

美国首次获批：2018年11月

中国香港上市：2019年6月

规格：25mg/100mg（胶囊）、20mg/ml（口服液）

获批适应症：NTRK基因融合的实体瘤

推荐剂量：

对于体表面积大于1㎡的成人或儿童患者，推荐剂量为100mg每次，每天两次，与食物或不与食物同服皆可；

对于体表面积小于1㎡的儿童患者，推荐剂量为100mg/㎡（按体表面积计算）每次，每天两次，与食物或不与食物同服皆可。

价格：每月约40万港币

储存条件：常温20℃-25℃

注：上下滑动可查看全部内容

临床数据

该研究数据是从接受拉罗替尼治疗的参加I期（n=1）和II期（n=13）临床试验（分别为NCT02122913和NCT02576431）的14例患者收集的，他们每天服用100mg拉罗替尼，连续28天周期。

入组患者的人群特征：中位年龄为52岁（范围为25岁-76岁）；男性患者占研究人群的57％；非小细胞肺癌13例，小细胞肺癌1例；半数患者在基线时有中枢神经系统转移；有11例（79%）患者存在NTRK1融合，3例（21%）患者肿瘤存在NTRK2融合；这些患者接受了3种先前治疗（范围0-5）。

根据独立评审委员会（IRC）和研究者的评估，主要终点是最佳客观缓解率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。

图注：孟加拉Everest版拉罗替尼25mg

在13例可评估患者中，由IRC评估的ORR为77%（95%，置信区间：46%~95%），其中2例完全缓解（CRs）， 8例部分缓解（PRs）， 3例病情稳定（SD）。

在所有患者中（n=14例），由研究者评估的ORR为71%（95%，置信区间：42%~92%），1例CR，9例PR，3例SD。

在IRC评估中没有观察到疾病进展的患者，但在研究者评估中发现1例患者有颅外进展。

对于基线时有中枢神经系统转移的患者（n=7），由IRC评估的ORR为71%（95%，置信区间：29%~96%），无CR，5例PR，2例SD。

由研究者评估的ORR为57%（95%，置信区间：18%~90%），无CR，4例PR，2例SD，1例PD。

通过IRC评估，所有患者的中位PFS、OS和DoR是无法评估的（NE）。中枢神经系统转移患者的中位PFS为9.9个月、OS为17.2个月和DoR为9.5个月。12个月PFS率为61%，12个月OS率为91%。

安全性

研究人员称，拉罗替尼耐受性良好。治疗引发的不良事件（AEs）大多为1/2级，最常见的是肌痛、咳嗽和头晕。6例患者出现3级AEs，2例与治疗相关的3级AEs。在这些患者中未观察到4/5级毒性。没有患者因AEs而永久停止治疗。

真实案例分析

案例一：ETV6-NTRK3融合非小细胞肺癌的持久反应

76岁男性被诊断患有IV期肺腺癌，肝脏和骨转移。患者接受了肺切除术联合放疗和未明确的化疗。局部和全身复发后，接受了卡铂，培美曲塞，吉西他滨和O药的全身治疗；患者接受FoundationOne检测，发现NTRK融合基因，拉罗替尼的起始剂量为每天两次100mg，在第2周期，厌食症有显著改善，反应持续时间(DOR)> 14.78个月，患者仍在接受治疗。

案例二：TPR-NTRK1融合非小细胞肺癌的持久反应

一名28岁男性被诊断为IV期NSCLC，伴有神经内分泌功能的腺癌，有脑和骨转移。先前用顺铂和依托泊苷治疗，由于疾病进展(PD)而停药，随后进行放疗，疾病稳定。FoundationOne检测发现NTRK融合基因，在开始使用拉罗替尼后，患者在第29天时，咳嗽和背痛症状有显著改善，反应持续时间为8.21个月。

案例三：IRF2BP2-NTRK1融合非小细胞肺癌完全缓解

一名31岁女性被诊断患有IV期NSCLC腺癌，颈部左侧，腋窝和右乳内淋巴结转移，对腹部和锁骨上窝的放射治疗后，患者出现周围神经病变，颈部疼痛和粘膜炎，对所有先前的全身治疗均无反应，包括顺铂，培美曲塞和多西紫杉醇。

FoundationOne检测具有NTRK融合基因，接受larotrectinib 100 mg BID，在第56天确认完全反应，所有症状完全消除，反应持续时间> 20.27个月，患者仍在接受治疗，未报告严重不良事件。

案例四：SQSTM1-NTRK1融合非小细胞肺癌的持久反应

一名45岁女性被诊断患有IV期NSCLC腺癌，肝脏和纵隔转移以及肥厚性骨关节病（HOA）症状，她曾接受过以前的铂类和培美曲塞治疗。

基因检测发现，NTRK融合基因，接受拉罗替尼100 mg每日两次，出现快速反应，表现为第1周期（研究第8天）HOA症状，咳嗽和疲劳的改善以及第3周期完全没有咳嗽。第54天出现部分反应。反应持续时间> 12.88个月。

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结论

拉罗替尼在NTRK融合肺癌患者（包括中枢神经系统转移患者）中表现出高应答率、长期耐受性和生存期的延长。这些结果支持将NTRK基因融合纳入肺癌患者的常规分子检测。

参考来源：

https://www.onclive.com

肺癌十五基因包含：egfr、alk、braf、kras、met、mek、ret、ros1、pick3ca、tp53、her2、ntrk、fgfr1、bim、ugt1ka*28等肺癌最常见的靶点，这些靶点大部分有获批药物或在研药物可供选择或参考。

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