【前沿】肺癌脑转移患者能否从免疫治疗中获益？

超过1/4的IV期非小细胞肺癌患者在确诊时就存在脑转移。虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）具有良好的全身活性，是EGFR/ALK野生型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗。但是，它们在中枢神经系统疾病（CNS）患者中的作用尚不明确。而大部分开展的免疫治疗临床试验也是排除了未经治疗的脑转移患者。

研究一

颅内无进展生存期为13.5个月

2021年4月8日，《Lung  Cancer》发布了一项回顾性研究，在伴有脑转移的NSCLC患者中，免疫检查点抑制剂联合头部放疗治疗的CNS疾病控制的持久性。连续复查磁共振成像以确定颅内无进展生存期（iPFS）。

在该研究中，鉴定了36例经免疫治疗和33例经化疗治疗的基线中枢神经系统转移患者，并对其进行了可用连续的核磁共振成像（平均频率：3.5个月）。除2例无症状孤立转移的化疗患者外，均给予基线放射治疗。

与化疗组相比，免疫治疗组的中枢神经系统疾病负担较高（>10个病变的比例为22% VS 0%；p = 0.02），但脑放疗利用率不高（31% VS 45%；p = 0.09）。

在病情进展时，免疫治疗组 VS 化疗组的CNS受累率为30％ VS 64％（p = 0.02）。

免疫治疗组的患者具有较优的颅内无进展生存期（13.5个月 VS 8.4个月），在多变量分析中仍有显著性差异（HR为1.9；95％，置信区间为1.1-3.4）。

在免疫治疗组者中，较好的中枢神经系统结局是在PD-L1高表达亚组：在PD-L1≥50%的患者中，12个月CNS累积发生率为19%；PD-L1 < 50%的患者为50%，化疗治疗的患者为58%（p = 0.03）。

结论：

①免疫检查点抑制剂抗NSCLC脑转移的活性尚不清楚；

②该研究比较了接受脑放射治疗联合免疫治疗和化疗患者的中枢神经系统结果；

③接受免疫治疗的患者在系统进展时中枢神经系统受累的可能性更小；

④免疫治疗组的患者具有较优的颅内无进展生存期（13.5个月 VS 8.4个月），在多变量分析中仍有显著性差异。

 ⑤在PD-L1≥50%的患者中，中枢神经系统疾病进展的累积发生率显著降低。

研究二

CNS缓解率为29.7%，1年PFS率为33%

2020年5月1日，《柳叶刀》杂志发表了一项开放、前瞻性的II期临床试验，首次以评估免疫检查点抑制剂对肺癌脑转移的疗效为主要研究目标。

研究分两个队列：队列1是 PD-L1表达≥1%，队列2是PD-L1<1%或者不可评估。患者接受帕博利珠单抗10mg/kg静脉注射，每两周1次，最长24个月。

用药后4周时做初次脑部核磁共振成像（MRI）评估，以后每8周一次脑部MRI和胸腹部CT以评估疗效。主要的研究终点是达到脑转移反应的患者比例【包括部分缓解（PR）和完全缓解（CR）】。

该研究共纳入42例患者（队列1：37例；队列2：5例），基线特征包括：28例女性患者，14例男性患者；ECOG评分为0（4例）或1（38例）；治疗线数包括初治15例、2线14例、3线及以上13例；21例既往未接受过CNS局部治疗，16例患者接受过立体定向放疗、8例患者接受过全脑放疗、4例患者接受过手术切除；肿瘤类型：腺癌36例、鳞癌4例和低分化癌2例；基因突变的类型包括：KRAS阳性 14例、EGFR突变 6例、ALK阳性 1例、HER2突变 1例和MET 14突变 1例。

研究结果显示：在队列1中，CNS客观缓解率（ORR）为29.7%（7例PR和4例CR），4例疾病稳定（SD），16例出现疾病进展（PD），6例因全身疾病快速进展未进行脑部影像评估。所有脑部转移灶应答出现在第1或第2次疾病评估时，且中位应答时间为1.8个月。

中位随访时间为8.3个月时，在队列1中，31例疾病进展和死亡；中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，CNS的中位PFS为2.3个月；1年的CNS PFS率为33%。

在队列2中，5例颅内和全身病灶均未出现应答。

在安全性方面，14%的患者出现了严重的治疗相关不良反应，主要包括肺炎、急性肾损伤、结肠炎、低钾血症及肾上腺功能不全，无治疗相关死亡。

结论：该研究显示帕博利珠单抗能够给脑转移非小细胞肺癌患者带来获益。

参考来源：

https://www.lungcancerjournal.info

https://www.sciencedirect.com

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