【案例】确诊晚期癌症却顺利闯过10年大关!她是怎么做到的?
导致第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(如奥西替尼)耐药的多种机制已被描述,如激活替代途径、表型转化和进一步的EGFR改变。MET致癌基因的扩增是第一代和第二代TKIs的重要耐药机制,占该情况下获得性耐药性病例的5-20%,同时也被确定为是第三代TKIs的获得性耐药机制,即使用作一线治疗。2021年3月,《Karger医学期刊》报告了一例诊断为IV期EGFR+ 非小细胞肺癌(NSCLC)的患者,同时进行EGFR和MET改变的联合靶向治疗,生存期很长。话题推荐:
2010年5月,一位61岁从不吸烟的女性患者因呼吸困难和右侧胸痛就诊于急诊科。胸部电脑断层扫描(CT)显示一个3.5厘米的肺中叶病变和胸膜癌。行CT引导下经皮穿刺活检,显示为IV期肺腺癌。在活检标本中检测到EGFR第19外显子缺失。随即,患者接受吉非替尼250mg每日治疗,取得部分缓解(PR),维持约4年。治疗耐受性良好,无临床相关副作用报道。2014年8月,胸部CT显示病情进展,肺部病灶增大。患者开始接受吉非替尼联合培美曲塞治疗,病情稳定6个月。2015年5月,患者因症状性胸壁浸润而接受胸部姑息性放疗。2015年12月,患者病情进展,对侧出现新的结节。再次活检,经PCR扩增和第20外显子双向测序,发现耐药突变EGFR T790M。因此,患者开始接受奥西替尼80mg治疗。2个月后,胸部CT扫描显示双侧肺结节缩小,肺中叶病变稳定,维持约2年。然而,2018年8月进行的胸部CT扫描显示中肺叶病灶增大,并进行了新的重新活检。二代测序结果证实EGFR第19外显子缺失和T790M突变,MET低水平扩增。验证性显色原位杂交显示MET信号明显增加,呈聚类模式,MET/CEP7比值为6.9。图注:分子病理分析结果。上面图示:IGV显示检测到的EGFR突变;左:第19外显子缺失EGFR:p.E746_A750delELREA,频率为68%;右:EGFR:p.T790M,频率为29%。下面图示:MET扩增检测;左:基于下一代测序数据覆盖的CNV分析;右:7号染色体着丝粒区显色原位杂交的代表性图像(CEP7;红色)和MET基因位点(绿色)。对肿瘤两个不同区域的20多个肿瘤细胞的评估显示MET信号呈集群模式明显增加,MET/CEP7比值为6.9。
2018年11月,患者接受奥西替尼联合多靶点TKI抑制剂(MET、ALK和ROS1)克唑替尼治疗。由于,该患者体重指数很低(15 kg/㎡),为了避免意外的药物相互作用和不良事件,奥西替尼和克唑替尼的剂量分别为80/40 mg和200mg,每日两次。4周后的CT扫描显示左肺结节有明显的缓解。患者出现2级疲劳、2级呕吐和食欲下降。在将克唑替尼剂量减少后,这些症状得到改善。治疗持续到2020年3月,患者出现呼吸困难、咳嗽和胸痛,CT扫描显示双侧胸部进展。再次重新活检,确认已知EGFR突变和MET扩增,没有新的靶向分子改变的报道。患者开始接受奥西替尼80 mg和克唑替尼200 mg的全剂量联合治疗,每日两次,症状迅速改善。2个月后复查CT显示双肺病灶疗效评估均达到PR。在这19个月的全剂量联合用药过程中,出现了2级贫血、2级疲劳和2级下肢水肿相关,但患者可耐受。图注:综合治疗方案总结及临床病程。
1、本文的病例报告提供了进一步的证据,表明克唑替尼联合奥西替尼成功治疗T790M+晚期NSCLC中MET扩增衍生的第三代EGFR-TKIs耐药。奥西替尼和克唑替尼联合使用时,建议减少起始剂量,但逐步增加到全剂量与临床获益相关,耐受性没有显著改变。2、据了解,抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗开始后观察到的10年生存期是迄今为止报道的这种治疗方式中最长的。3、这名患者令人印象深刻的生存时间突出表明,在第三代EGFR-TKIs未能识别和靶向任何导致获得性耐药的基因改变之后,再次综合靶向分子谱分析具有巨大的临床获益潜力。同时也迫切需要前瞻性临床试验来研究新的靶向药物和联合药物。肺癌十五基因包含:egfr、alk、braf、kras、met、mek、ret、ros1、pick3ca、tp53、her2、ntrk、fgfr1、bim、ugt1ka*28等肺癌最常见的靶点,这些靶点大部分有获批药物或在研药物可供选择或参考。
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