靶向治疗是通过干预分子实体和/或生物通路进行治疗的一类药物。由于其机制更为精准，对正常组织的损伤也较小，相比化疗来讲占据很大优势。靶向药物的肺脏毒性较为罕见，但是有可能致命。所以充分了解靶向药物相关肺毒性是很有必要的。2021年5月26日，《Karger医学期刊》报告了一例新诊断的转移性非小细胞肺癌患者开始接受奥希替尼治疗，但发展为非常早发的严重药物性肺炎，并伴有一种独特的肺部受累模式，随后患者接受糖皮质激素治疗。在肺部症状消失后，患者成功地再次向奥希替尼挑战，并继续有抗肿瘤反应。一位71岁的非西班牙裔白人女性，从不吸烟，偶然被诊断为晚期非小细胞肺癌。诊断性计算机断层扫描（CT）图像显示右肺下叶肿块，广泛的淋巴结病和多发性溶解性病变。图注：a - c胸部CT扫描显示右肺下叶肿块。b组复查CT显示双侧肺下叶实变伴支气管充气征和新发双侧胸腔积液。b组接受皮质类固醇治疗6周后复查CT, c组CT、CT显示肺部征象完全消除。
肱骨病变诊断活检示肺腺癌，免疫组织化学CK-7阳性，TTF-1，Napsin A和PAX-8。分子检测显示PD-L1表达0%，ALK和ROS1突变检测阴性，EGFR 19外显子缺失（E19del）驱动突变阳性。因此，患者被诊断为IV期肺癌（cT3, cN2和pM1）。根据分子肿瘤谱，作为一线药物开始使用奥希替尼80mg，每日1次。不幸的是，在治疗1周后，患者出现快速进行性呼吸短促并因急性缺氧性呼吸衰竭住院。体格检查时，她的生命体征有呼吸急促、心动过速和双侧呼吸音减弱。鉴别诊断包括社区获得性肺炎、COVID-19肺炎、心源性肺水肿、急性肺栓塞、进展性疾病、淋巴管癌和药物诱导肺炎作为排除诊断。实验室检查显示轻度白细胞增多（wbc - 12500 /µL）左移，乳酸浓度2.5 mmol/L（正常- <2），C反应蛋白（CRP）- 11.7 mg/dL（正常- <0.5），原降钙素- 0.2 ng/mL（正常- <0.09）。心电图显示新发房颤，COVID-19阴性，PCR检测和正常年龄调整的d -二聚体水平。胸片显示双基底动脉斑片状混影，主要累及右下叶，超声心动图显示射血分数正常。图注：胸部x线显示双基底叶斑片状混浊，主要累及右下叶。
因此，患者开始接受万古霉素和头孢吡肟的经验性广谱抗生素治疗，因为怀疑肺炎伴有脓毒症，奥希替尼暂时停用。在接下来的几天里，尽管使用了抗生素，她的呼吸衰竭继续恶化。胸部CT扫描显示双侧肺下叶致密实变伴支气管充气征和新发双侧胸腔积液，但主要肺肿块缩小。因怀疑药物性肺炎开始使用大剂量糖皮质激素，在开始类固醇治疗24小时内症状明显改善。随后，所有抗生素都停止使用。患者出院后服用皮质类固醇减量剂和奥希替尼药物。出院后6周复查CT显示浸润和胸腔积液几乎完全消除。考虑到肺癌患者对奥希替尼的令人印象深刻的反应，肺部症状的完全解决而没有任何进一步的并发症，以及文献综述支持一些患者尽管有肺部副作用的历史，但仍成功地重新使用该药物，奥希替尼在标准剂量的一半时谨慎地重新启动，并逐步升级到每日80mg的全剂量。患者对药物的耐受性良好，仍无症状，并继续有抗肿瘤疗效。临床影像学检查时，如果患者的肺部出现异常，呈现出白花花的一片，往往存在两种可能性。一是感染导致的肺部炎症，需要使用抗生素治疗；二是药物诱导性肺炎，需要使用激素进行治疗。另外，针对EGFR基因的第三代靶向药物奥希替尼会导致一种“短暂性无症状肺部浑浊”，这种情况的发生概率是20%，一般而言这种良性的肺部浑浊会自动消失。有报道称，如果患者使用奥希替尼时出现了这种“短暂性无症状肺部浑浊”，会延长患者使用靶向药物的时间，更好地从治疗中获益。对于靶向药物耐药这一最大的缺点而言，这无益于是好事情。但是需要警惕的是，使用奥希替尼治疗时，有少数患者（1-3%）会发生药物诱发的间质性肺病（DI-ILD），和短暂性无症状肺部浑浊很容易混淆。如果搞混两者，没有及时治疗药物诱发的肺病，造成的后果会相当严重。2、总之，本病例强调了这样一种可能性，即在开始使用奥希替尼治疗的几天内出现DI-ILD，经对症治疗后肺影像学表现和临床症状完全消除后，即使出现严重的不良反应，也有可能安全地重新使用该药物。服用靶向药后，如果活动后发现呼吸困难（活动性呼吸困难）、干咳、乏力、厌食、四肢关节痛等症状需要警惕可能是间质性肺炎。最关键的是，无论间质性肺炎处于哪个时期，都会使患者感到浑身无力，呼吸困难并逐渐加重。常因感冒、急性呼吸道感染而诱发和加重，且呈进行性加重，逐渐出现呼吸增快。可有咳嗽，一般为干咳，以刺激性咳嗽为主，也可有咳痰，多为白色粘痰，量少，晚期常发生以低氧血症为主要表现的呼吸衰竭。继发感染时可有黏液浓痰，少数患者会出现发烧、咳血、胸痛等症状。严重后会出现动则气喘、心慌出汗、全身无力、体重减轻、唇甲紫绀及杵状指（趾）等症状。对于靶向药引起的ILD，目前缺乏治疗指南，临床常用的治疗方法是用大剂量激素（甲基强的松龙500-1000mg每天，静脉）冲击3-5天后，改为强的松30-60mg每天，每周减量10mg，疗程3-4周。相关药物说明书上均注明，一旦发生药物引起的ILD，永久停药。在ILD治愈后，应换用其它靶向药。但如果患者别无其它可用抗肿瘤药物，权衡收益和风险后，也可考虑重新启用导致ILD的靶向药。有如下几种情况，患者可以考虑再次使用EGFR-TKI等靶向药物治疗:2、ILD发现早，经有效控制后，短期内症状及影像学明显改善。4、再次口服靶向药期间，可以联合小剂量激素，或者N-乙酰半胱氨酸等药物。5、再次口服靶向药期间，应严密观察患者症状，动态监测肺CT。肺癌十五基因包含：egfr、alk、braf、kras、met、mek、ret、ros1、pick3ca、tp53、her2、ntrk、fgfr1、bim、ugt1ka*28等肺癌最常见的靶点，这些靶点大部分有获批药物或在研药物可供选择或参考。
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