2021年8月13日，美FDA批准MK-6482（商品名：Welireg，通用名：belzutifan）用于治疗无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征（VHL综合征）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成年患者。
值得一提的是，MK-6482是目前首个被批准用于VHL疾病患者全身治疗的药物。VHL综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病，每36000人中就有一人患上这种病（全世界20万例，仅美国就有1万例）。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的多种癌症的风险。高达70%的VHL综合征患者发生RCC，这是VHL综合征患者死亡的主要原因。此外，发现HIF-2α的VHL生物学研究于2019年获得诺贝尔生理学或医学奖。MK-6428是一种新型、强效、选择性、口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。图注：MK-6482（商品名：Welireg，通用名：belzutifan）化学结构式
商品名：Welireg
通用名：belzutifan
代号：MK-6482（原名PT2977）
靶点：HIF-2α
厂家：MSD（默沙东）
美国首次获批：2021年8月
中国首次获批：尚未获批
规格：40mg*90片
获批适应症：无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征（VHL综合征）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成年患者
推荐剂量：每次120mg，每日一次，口服，随餐或不随餐。
储存条件：保存于20°C-25°C
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MK-6482的批准基于一项正在进行、开放标签的II期临床试验Study 004（NCT03401788）。该试验纳入了61例VHL相关性肾细胞癌患者，入组患者要求符合VHL种系突变且至少有一个局限于肾脏的可测量的病灶。入组患者合并其他VHL相关肿瘤，包括CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。入组患者接受MK-6482（120 mg，每日一次）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性反应。研究人群特征包括：中位年龄41岁，65岁及以上占3.3%；53%的患者为男性；90%的患者是白人，3.3%的患者是黑人或非裔美国人，1.6%的患者是亚洲人，1.6%的患者是夏威夷本地人或其他太平洋岛民；ECOG评分为0（82%）或1（16%）或2（1.6%）；84%患有VHL I型疾病；每个中央独立审查委员会（IRC）的RCC靶区病灶直径中位数为2.2 cm；从首次x线诊断VHL相关RCC肿瘤并纳入004研究到MK-6482治疗的中位时间为17.9个月；77%的患者之前接受过肾细胞癌手术。研究的主要疗效终点是客观缓解率（ORR）（由独立审查委员会基于RECIST v1.1标准进行的影响学评估）。其他疗效终点包括缓解持续时间（DoR）和开始治疗至缓解时间（TTR）。试验数据显示，VHL相关性肾细胞癌患者报告的ORR为49%，部分缓解（PR）为49%；中位DoR未达到，56%的患者DoR≥12个月；中位TTR为8个月。图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌的临床数据
在24例可测量的CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为63%，完全缓解（CR）为4%，PR为58%；中位DoR未达到，73%的患者DoR≥12个月。在12例可测量的胰腺神经内分泌肿瘤患者中，ORR为83%，CR为17%，PR为67%；中位DoR未达到，50%的患者DoR≥12个月。图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的CNS血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的临床数据在所有使用MK-6428治疗的患者中，最常见的任何级别的不良反应包括：贫血（90%）、疲劳（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、恶心（31%）、视力障碍（21%）、上呼吸道感染（21%）、呼吸困难（20%）、关节痛（18%）、肌痛（16%）、便秘（13%）、腹痛（13%）、高血压（13%）、体重增加（12%）。最常见的3-4级不良反应包括：贫血（7%）、疲劳（5%）、视力障碍（3.3%）、高血压（3.3%）、呼吸困难（1.6%）、体重增加（1.6%）。图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌、血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的不良反应
最常见的任何级别的实验室异常数据包括：血红蛋白减少（93%）、肌酸酐升高（64%）、葡糖水平升高（34%）、ALT升高（20%）、AST升高（16%）、白细胞减少（11%）、低钙血症（10%）、低磷酸血症（10%）。最常见的3-4级实验室异常数据包括：血红蛋白减少（7%）、葡糖水平升高（4.9%）、低磷酸血症（1.6%）。图注：MK-6428治疗与VHL综合征相关的肾癌、CNS血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤的实验室异常数据
1、贫血：MK-6428可导致严重贫血，需要输血。在开始MK-6428治疗前监测贫血，并在整个治疗过程中定期监测贫血。在使用MK-6428治疗的患者中，不推荐使用促红细胞生成素（ESAs）治疗贫血。2、缺氧：MK-6428可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧或住院治疗。在开始MK-6428治疗前监测氧饱和度，并在整个治疗期间定期监测氧饱和度。对于因运动而降低的氧饱和度（例如，脉搏血氧计<88%或PaO2≤55 mm Hg），考虑暂停MK-6428，直到脉搏血氧计大于88%，然后恢复相同剂量或减少剂量。3、胚胎毒性：建议有生育能力的女性在治疗期间使用有效的非激素避孕。建议男性患者在使用MK-6428治疗期间和最后一次注射后1周内使用有效的避孕措施。https://www.accessdata.fda.gov
