多年前,基于肿瘤相关抗原的肿瘤疫苗临床试验曾遍地开花。如基于肿瘤抗原粘蛋白(MUC1)、黑色素瘤相关抗原 3(MAGEA3)、乳腺癌的表皮生长因子受体2(HER2)的肽疫苗,众多的TAA-DC疫苗,基于病毒、细菌和病毒样颗粒的TAAs-DNA和RNA疫苗,可惜都以失败告终,唯一获批的Provenge也因为在大样本人群中的有效性和成本问题惨淡收场。
2013年后,基于肿瘤新抗原的个体化肿瘤疫苗技术兴起。
2017年7月,《Nature》同期刊登了两篇来自不同团队的文章肯定了新一代肿瘤疫苗治疗黑色素瘤的临床应用前景。2018年4月,《Science Translational Medicine》报道了经过个体化DC肿瘤疫苗治疗的晚期卵巢癌患者2年总生存率达到100%。同年,美国ASCO年会披露个体化DC肿瘤疫苗在子宫内膜及黏液癌患者体内引起持久性免疫应答,极大改善了患者的无进展生存期。
不过,这两代肿瘤疫苗临床效果迥异,根本原因是靶点(抗原)不同。肿瘤相关抗原被机体免疫系统视作自身成分,T细胞对其识别和反应能力均较弱;而肿瘤新抗原则是癌细胞内基因突变导致的一类肿瘤细胞特有的肿瘤抗原, 与T细胞表面的抗原识别受体TCR有极高亲和力,将其作为免疫治疗靶点通常无免疫毒副作用。
2017年,ClinicalTRIALS上注册的新一代肿瘤疫苗临床试验有近百项,与肿瘤新抗原相关的研究文章和专利申请数量快速增加。随之,资本开始狂热追逐肿瘤新抗原项目。据不完全统计,全球已经有超过30家公司专门从事肿瘤新抗原研发,其中不乏新晋独角兽Moderna Therapeutics、Gritstone、Neon Therapeutics等。
然而,2018年下半年开始,随着头部公司,尤其是从事肿瘤新抗原肽疫苗研发的Neon公布的大样本临床研究公布不尽如人意的数据,外界开始质疑这项技术的价值,资本市场也进入冷静和观望期。
优质抗原和优质抗原递呈细胞一样不可或缺
北京科学技术研究院特聘教授程旭东博士认为,肿瘤新抗原是由肿瘤细胞内随机基因突变产生的肿瘤细胞特有抗原,是治疗性肿瘤疫苗的理想抗原。
肿瘤新抗原发现和鉴定手段比较复杂,涉及多学科的交叉融合,如高通量基因测序、 生物信息学预测、基因表达分析、 免疫共沉淀、MHC亲和力测试、蛋白质谱分析、肿瘤克隆亚群状态分析等多种技术手段,对测序技术、数据分析能力、蛋白检测技术,免疫鉴定乃至研发和操作人员的素质都有超高要求,具有极高的技术壁垒。
“不过,欧美的科研院所和业内领先企业在这一领域做了很好的奠基性工作,夯实了新抗原的临床应用基础。”程旭东博士指出。例如,在基于肿瘤新抗原的多肽疫苗和mRNA疫苗方面,Neon的NEO-PV-01和Gristone的GRANITE-001,早期临床试验数据都明确显示延长了黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌患者的无进展生存期。
程旭东博士解释说,NEO-PV-01、GRANITE-001等后续数据并未显示其在临床疗效上有进一步显著的突破,原因不是新抗原本身的问题,更多的是他们利用新抗原解决了肿瘤细胞的抗原性弱的问题,但没有解决肿瘤患者体内免疫细胞功能缺陷的问题。
恶性肿瘤患者通常免疫功能低下,体内抗肿瘤免疫应答难以启动,其主要原因之一是患者体内抗原提呈细胞的功能受到抑制,不能有效提呈抗原激活T细胞。因此,免疫治疗要想达到预期好的临床疗效,不仅要解决抗原的问题,也要解决肿瘤患者体内免疫抑制的问题。换言之,在大量肿瘤特异性抗原被注射进机体的同时,要能够保证他们被体内抗原递呈细胞高效摄取和递呈,并有足够效应性T细胞被激活。
程旭东博士表示,对这一项人类与肿瘤作斗争几十年后方才进入临床的治疗技术,虽然很多人在早期临床试验数据不及预期后开始困惑,但他仍然相信肿瘤新抗原疗法的应用和临床普及是当前和未来肿瘤免疫治疗的发展趋势。
“与多数研发者精益于打磨肿瘤新抗原预测技术不同,我们从肿瘤新抗原体内作用机制上找到了突破口。我们认为,直接用患者的单核细胞诱导成DC细胞,负载体外试验证明有功能的肿瘤新抗原,培养成高度成熟的健康DC细胞后回输,可以破除肿瘤患者的免疫耐受,显著提高肿瘤新抗原疫苗的临床有效性。”程旭东博士告诉动脉网。
传统DC细胞疗法升级迭代
2018年5月,程旭东博士创立了中生康元生物科技(北京)有限公司,专注于新一代个体化肿瘤新抗原DC疫苗的研发。公司成立后旋即得到同创伟业、华创资本和首科开阳等国内著名风险投资机构数千万元的天使投资。
在资本的助力下,创始团队通过自主研发及院校合作相结合的方式,快速突破了一系列技术难点,搭建了国际领先的具有完全自主知识产权的多组学肿瘤新抗原生物信息预测系统、肿瘤新抗原功能验证体系和癌症大数据处理平台,成为国内第一家能够做到对肿瘤新抗原进行高精度、高通量、快速和低成本鉴定的企业,比肩欧美领先的同行。
同时,通过和德国美天旎这样的行业巨头进行战略合作,实现免疫细胞药品级生产,解决了个体化DC细胞制剂难以成药的行业痛点,填补了该领域的国内产业化空白。
目前,中生康元在北京和美国费城建有研发基地和生产中心,搭建完成了国内最为领先的基于肿瘤新抗原的DC肿瘤疫苗研发平台,正在中国和美国全面推进针对中晚期肝癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤的个体化DC疫苗的探索性临床研究。
当动脉网提问为何选择DC细胞作为肿瘤新抗原的递送载体时,程旭东博士表示,在患者体内发挥重要抗肿瘤作用的T细胞不能直接识别肿瘤抗原,只能识别由抗原呈递细胞表面表达的抗原肽-MHC复合物,才能被激活,进而分化成效应性T细胞,攻击和消灭表达该肿瘤抗原的肿瘤细胞。
树突状细胞(dendritic cell ,DC)是指呈典型树突状或伪足状突起、 膜表面高表达 MHC分子、能移行至次级淋巴器官和刺激初始型T细胞(naive T cells)活化增殖的专职抗原提呈细胞,是已知人体内功能最强的专职抗原呈递细胞,也是人体内唯一能活化初始T细胞的抗原呈递细胞。
DC细胞是抗肿瘤免疫应答的核心和基础,也是理想的治疗性肿瘤疫苗的抗原递送载体。DC疫苗制备非常简单,就是将患者体内DC细胞的前体细胞分离出来,在体外培养,并使之负载肿瘤抗原,然后回输到患者体内,继而通过DC细胞激发特异性抗肿瘤T细胞反应。和其他治疗性肿瘤疫苗相比,DC疫苗至少具有以下几方面的临床先进性:
第一,对肿瘤细胞的清除精准高效,能够有效修复、恢复和增强患者自身细胞免疫功能,打破肿瘤患者体内免疫耐受状态,实现免疫重建;
第二,能持续动员体内各种细胞因子参与清除肿瘤细胞,在清除肿瘤细胞的同时极大降低对正常细胞的损伤,具有极高安全性;
第三,回输的DC细胞可以激活静息T细胞产生初次免疫应答细胞(一个DC细胞能激活100~3000个T细胞),大部分T细胞能直接发挥肿瘤杀伤作用,少部分成为能长期存活的记忆性T细胞,下一次接触到同类型肿瘤细胞后可以立刻启动高强度免疫应答。所以肿瘤新抗原DC疫苗重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年,实现治疗和预防的有机结合。
国内外已经开展的数百种治疗性肿瘤疫苗临床研究结果都证明了DC疫苗稳定可靠,具有高度安全性。2010年,美国FDA批准的人类历史上第一个用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T,就是自体DC疫苗。
目前,在全球开展临床试验的二代肿瘤疫苗中,进展最快、效果最好的肿瘤新抗原疫苗也是DC细胞疫苗。
2019年,第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上,一项二期临床试验SOV02(NCT02107950)最终结果公布:铂敏感的上皮卵巢癌复发患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA结合标准卡铂和吉西他滨方案,可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多,DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%,总生存期(OS)显着增加13.4个月,中位数无进展生存率(mPFS)增加了1.8个月。
美国NWBio公司研发出的肿瘤新抗原致敏的DC疫苗目前正被广泛用于胶质母细胞瘤、晚期卵巢癌、晚期前列腺癌的治疗。2018年公司公布一项3期临床试验的结果显示其树突细胞疫苗提高了新诊断胶质母细胞瘤患者的生存率,有些患者生存期已超过标准治疗生存期的接近三倍,相关数据发表在《Journal of Translational Medicine》上。
“DC细胞和肿瘤新抗原的结合打破了当前肿瘤新抗原技术在临床应用中的困局”,程旭东博士介绍说,“在肿瘤新抗原出现以前,国内很多医院的生物治疗中心已经在广泛开展自体DC疫苗临床治疗,但是因为缺少肿瘤新抗原这样的优质抗原,而且DC细胞生产工艺参差不齐,缺少严格的质量管控,临床效果普遍不佳。
当前,肿瘤新抗原鉴定已经进入到商业化阶段,同时,借助CAR-T产业的发展,免疫细胞制备的GMP级别小型化和自动化生产设备的制造工艺也趋于成熟,这为DC疫苗升级迭代奠定了基础。
今年8月,中生康元与德国美天旎签署深度战略合作协议,后者是细胞治疗领域全球知名的设备和试剂生产企业。根据协议,双方将发挥各自的资源和技术优势,在肿瘤新抗原发现平台建设、DC疫苗全流程生产自动化和CMC体系搭建等领域全面合作。这项合作为中生康元的个体化新抗原DC疫苗制剂的新药申报注入了强劲动力”。
创新解决方案得到临床实践验证
新药的临床试验是检验医疗创新企业技术实力的金标准。现阶段,国内肿瘤新抗原公司均处于探索性临床研究阶段。
据透露,中生康元正在和北京大学肿瘤医院合作,进行针对中晚期肝癌、胆管癌和胰腺癌的患者自体DC负载多个肿瘤新抗原的新一代肿瘤疫苗临床研究。这项研究已经入组12位患者,观察到完成治疗的患者全身转移灶缩小或者消失,达到部分缓解(PR)或者病变稳定(SD)。
另外一项临床研究,是中生康元与中山大学附属肿瘤医院神经外科合作开展的肿瘤新抗原自体DC疫苗治疗复发和进展的胶质母细胞瘤临床I期研究。已经完成多例患者的前期探索性实验室级研究,即将开始第一例患者正式入组。程旭东博士告诉动脉网,这将是国内企业首次将人工预测/体外鉴定得到的肿瘤新抗原多肽用于致敏肿瘤患者自体DC细胞,并进行针对恶性脑肿瘤的临床治疗尝试。
程旭东博士具有中国科学院分子生物学博士学位,早年赴美后师从1989年诺贝尔化学奖得主Sidney Altman博士进行RNA疗法相关新技术开发研究,2016年归国后从事基于肿瘤基因组学的临床转化医学研究,是一位具有生物信息学、分子生物学和临床肿瘤学多学科背景的科学家型企业家。
程旭东博士与导师Sidney Altman博士
目前,中生康元拥有一支涵盖新抗原鉴定技术研发、细胞生产工艺开发和DC疫苗临床研究的一流人才团队,在北京昌平中关村园区建成500平米的类GMP免疫细胞制剂生产中心,并通过了国家认可的免疫细胞生产CMC质量控制体系认证。
“随着恶性实体瘤的基因组学和免疫学研究的进展,新一代肿瘤新抗原致敏的治疗性疫苗治疗恶性实体瘤取得了巨大进展,但目前这个领域主要是欧美在主导,国内尚处于相对空白状态。中生康元是国内最早从事国际前沿的肿瘤新抗原DC疫苗研发的企业,平台完整,技术优势明显。中生康元有能力迅速拉平和欧洲同行的差距,填补国内这一产业空白。
程旭东博士告诉动脉网,中生康元正在快速推进针对多个适应症的探索性临床研究,加速国内新一代个体化DC疫苗制剂的IND注册申报,争取提供更深度和更系统的临床安全性、耐受性和有效性数据,早日实现临床有效、安全低价的新一代肿瘤新抗原DC疫苗的上市,解决目前进展或转移的实体瘤缺少有效临床治疗手段的困局,让更多恶性实体瘤患者从这种创新的前沿疗法中获益” 程旭东博士自信满满的说。
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文 | 王世薇
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