专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
胰腺癌由于早期诊断困难，生长速度快，易转移，术后易复发等特点，素有“癌中之王”之称。且胰腺癌预后极差，5年生存率仅为10%左右。目前胰腺癌的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、介入治疗和支持治疗等。手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而，超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会。
日前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇免疫细胞治疗胰腺癌的成功案例。在这则案例中，使用嵌合型T细胞（TCR-T）靶向识别肿瘤表达的突变型KRAS G12D，以此治疗了一名71岁的转移性胰腺癌患者 [1]。这名患者在接受162亿个免疫细胞输注后，在 6个月后的随访中，肿瘤依然持续消退，此时客观消退约72%。
T免疫细胞为什么可以治疗胰腺癌？
胰腺癌由于其低突变负荷导致新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞缺乏，故对目前的免疫疗法耐药，仍然是人类最致命的癌症之一。
T细胞移植治疗可解决这一难题，是目前胰腺癌治疗非常有希望的疗法。T细胞经过基因工程处理可表达异基因T细胞受体（TCR），而这些TCR可靶向胰腺癌中常见的“热点”突变——KRAS靶点。
KRAS基因突变存在于超过90%的胰腺癌细胞，是胰腺癌最重要的驱动突变，其中KRAS G12D的突变率达45%左右。
免疫细胞治疗胰腺癌的成功案例分享
在这则案例中，这名71岁的女性患者于67岁时在胰腺炎和胆道狭窄反复发作后被诊断为胰头腺癌。
2018年接受4个周期新辅助化疗及手术治疗，术后疾病分期为Ⅱ B，随后继续另外4个周期的辅助化疗。
2019年发现右肺下叶肿大结节，细针穿刺证实存在肺转移。
2020年该患者接受了体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞治疗，但在6个月内观察到肺转移灶生长。肿瘤的基因组研究显示 KRAS c.35G突变为p.G12D。
2021年6月患者接受了自体外周血T细胞治疗，这些T细胞被逆转录病毒转导，以表达靶向突变型KRAS G12D的HLA-C*08:02-限制性TCR。
靶向KRAS G12D的T细胞受体（TCR）工程化T细胞过继免疫治疗一名胰腺癌患者，患者胸部增强CT。箭头显示治疗前和治疗后的病变[1]
在细胞输入前5日对患者使用托珠单抗（600 mg，静脉给药）和环磷酰胺（每日30 mg/kg，静脉给药2天）预处理，防止在输入基因工程化T细胞后发生细胞因子释放综合征，并减轻患者在免疫重建过程中抑制性骨髓细胞的形成。
随后患者接受16.2×109个自体T细胞单次输注，输注产品对突变型KRAS G12D高度特异。细胞输入后18小时，患者开始注射大剂量白介素2（每8小时1次，每次600,000 IU/mL，静脉给药，共给药5次），促进回输T细胞的扩增。
输入后6个月，工程化细胞约占全部循环T细胞的2.4%。TCR转导细胞输入产品包括表达TCR的CD8+和CD4+ T细胞（比例约为6∶1），这些TCR靶向9个或10个氨基酸长的KRAS G12D肽。随着时间推移，外周血内这些TCR转导T细胞群持续存在。
血清细胞因子水平和体内T细胞持续性
在细胞输入后1个月的第一次临床随访中，CT显示患者的肺转移灶出现消退，客观上肿瘤消退约为62%（根据《实体瘤疗效评价标准》1.1版）。在细胞移植6个月后的随访中，肿瘤依然持续消退，此时客观消退约72%。
血清中效应T细胞分泌的因子如干扰素γ、TNF等的浓度在基线时较低，但在细胞输入后1日上升达到峰值（图3），在细胞输入后11日患者出院时，与基线相比，干扰素γ水平仍然升高。
在细胞移植后约1个月，移植的T细胞约占循环中全部T细胞的13%，3个月时，约占全部T细胞的3.3%，6个月时，约占全部T细胞的2.4%。
小结与展望
TCR-T治疗依赖于患者的特异性人类白细胞抗原（HLA）基因型。在这则案例中使用的KRAS G12D特异性TCR的HLA基因型限定为HLA-C*08:02。而有研究指出仅有约8%的白种人和11%的黑种人表达此种基因型，这限制了这种疗法的潜在应用范围。
然而目前针对不同类型KRAS突变体和不同HLA基因型的TCR-T治疗均有研究开展，未来可能惠及更多的胰腺癌患者。
毫无疑问，这份病例报告证实了靶向KRAS G12D热点突变的TCR基因治疗能够介导转移性胰腺癌的消退，为胰腺癌患者的生存带来了有益影响。期待未来进行前瞻性临床试验来确定这种疗法用于胰腺癌和表达KRAS G12D的其他癌症的治疗潜力。
参考文献
1.
Leidner R, Silva NS, Huang H, et al. Neoantigen T-cell receptor gene
therapyin pancreatic cancer. N Engl J Med 2022;386:2112-9.
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