赵蕾 | 中国医科大学附属第一医院检验科临床医师
赵岩 | 中国医科大学附属第一医院检验科检验医师
前 言
高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）是一类由多种原因引起的，以血清泌乳素升高、月经紊乱、闭经泌乳等相关临床表现为主的，下丘脑-垂体-生殖内分泌紊乱综合征。其中泌乳素的检测结果是重要的诊断指标与依据。
泌乳素（prolactin，PRL）是垂体前叶分泌的，由198个氨基酸组成的，相对分子质量为23000的多肽蛋白激素。其中单分子PRL占80%，生物活性和免疫活性最高；巨PRL（多聚体）占1-5%，生物活性低，免疫活性不变。
临床可见PRL升高但与临床症状不符合情况，今天以1例不典型PRL升高病例为例，介绍在高泌乳素血症诊断中的绊脚石—巨泌乳素。
案例经过
该患为39岁女性，以“月经紊乱半年”为主诉入院。
现病史：患者半年期前无明显诱因出现月经紊乱，表现为月经周期延长，但无停经大于半年，无泌乳，无痛经等表现。于我院门诊检查血清泌乳素1452mIU/L，为进一步诊治收住院。
病来偶有头痛，无恶心，无呕吐，无视野缺损，无视物模糊，无嗅觉异常，无听力下降，无嗜睡怕冷等。无特殊用药史，病来睡眠饮食可，二便如常。
既往史：患者否认高血压、冠心病、糖尿病等疾病史；家族史：父母健康，兄弟姐妹健康，子女健康；个人史：初潮14岁，每月行经7-14天，月经周期30-60天，目前正在月经期，孕1次，产1次，流产0次。否认吸烟饮酒史，否认药物过敏史；
体格检查
T：36.5℃，P：86次/分，BP：103/77mmHg。身高166cm，体重45Kg，BMI18.5Kg/m2。神清语明，查体合作，无视力下降，无视物模糊，无视野缺损，无失明；无眼球运动障碍，无眼睑下垂，瞳孔对光反射灵敏。无嗅觉丧失，无胡须；颈软，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张；无乳腺萎缩，无溢乳，未触及包块；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿，四肢活动自如；外阴无萎缩，无阴毛稀疏。
实验室检查
泌乳素：1452mIU/L；其他性激素：E2133pmol/L，TES：＜0.69nmol/L，LH：3.77mIU/mL，FSH：28.8mIU/mL，PRG：＜0.64nmol/L，HCG
皮质醇节律（8:00）：ACTH：12.5pg/mL，COR：253nmol/L；
皮质醇节律（15:00）：ACTH：8.03pg/mL，COR：176.6nmol/L；
生长激素轴：GRH：0.12ug/L，IGF-1：104ng/mL。
胃复安兴奋实验
溴隐亭抑制实验
细胞分析：WBC 4.6×109/L，RBC 3.29×1012/L，HGB 88g/L，HCT 0.275L/L，PLT 341×109/L；
贫血系列：Fer 5.06ug/L，VB12 209.5pmol/L，Folate 8.10 nmol/L。
血脂、血尿酸、肝功能、肾功能、血离子、尿常规，肝炎、梅毒、HIV等均未见明显异常。
其他检查
子宫及附件彩超：子宫内膜回声欠均匀，子宫低回声结节，考虑为肌瘤，右卵巢囊性回声，盆腔积液。
鞍区增强MR：垂体未见明显异常；
病例诊断
诊断1：高泌乳素血症？
（存在疑问：如何解释较高的泌乳素与临床症状不相符？）
诊断2：子宫肌瘤
诊断3：缺铁性贫血
临床医生分析
高泌乳素血症病因分析包括生理性、病理性、药物性及特发性几种。本例患者近期无应激状态，未服用任何药物，无垂体微腺瘤等病理疾病，且患者无明显的高泌乳素血症的临床症状，因此考虑为特发性。而特发性高泌乳素血症中，较为常见的原因为巨泌乳素。
血PRL分子以单体为主（占80%），生物活性及免疫活性最高；二聚体（即大分子PRL，相对分子质量50000）占8%～20%，生物活性减低，免疫活性不变；多聚体(即大大分子PRL，相对分子质量>100000)占1%～5%，生物活性减低，免疫活性不变。因此，血PRL水平与临床表现可不一致。
由于泌乳素的常用检测方法无法检测巨泌乳素，因此求助于检验医生，为我们完善相关项目的检测。
检验医生分析
普通的泌乳素测定试剂盒不能检测巨泌乳素，查阅大量文献以后发现聚乙二醇方法可以用低成本检测巨泌乳素血症（图1）。
图1 聚乙二醇法分析巨泌乳素原理图
该方法的结果解读为：25%乙醇水溶液能够有效地洗脱巨泌乳素。通过比较泌乳素洗脱后的回收率来判定患者是否为巨泌乳素血症。
通过文献查阅：
1、PRL回收率＜40.00%，标本为巨泌乳素；
2、PRL回收率在40.00%~60.00%（检测灰区），标本中同时含有单体泌乳素和巨泌乳素；
3、PRL回收率超过60.00%，标本为单体泌乳素。
在明确以上的基础知识后，结合患者临床症状，在征得患者同意后，我们收取其血清，完善了聚乙二醇法测定巨泌乳素，结果：
重新检测PRL结果：1278，聚乙二醇沉淀之后PRL：232，回收率为18.2%。
由此可见，该患者的高泌乳素来源于巨泌乳素。
知识拓展
垂体PRL由198个氨基酸组成，由垂体前叶PRL分泌细胞合成及分泌。妊娠期血PRL水平升高约10倍。自然临产时血PRL水平下降，于分娩前2h左右达低谷，产后2h内又升至高峰。不哺乳者，产后3～4周恢复正常；应激状态如情绪紧张、寒冷、麻醉、手术、低血糖、性生活、运动时PRL分泌有即时短暂性升高。乳房及胸壁刺激通过神经反射使PRL分泌增加。
中枢神经系统下丘脑通过PRL抑制因子（PIF）和PRL释放因子（PRF）对PRL起双向调节作用，以PIF占优势。下丘脑弓状核结节漏斗多巴胺系统合成分泌多巴胺，经轴突达正中隆起，由垂体门脉系统输送到垂体前叶PRL细胞，结合D2受体，是最主要的生理性PIF。
高泌乳素血症是一类由多种原因引起的，以血清泌乳素升高、月经紊乱、闭经泌乳等相关临床表现为主的，下丘脑-垂体轴生殖内分泌紊乱综合征。其患病率在25-34岁妇女中高PRL血症的年发病率为23.9/10万，高于男性。高PRL血症中异常泌乳约占90%。月经正常伴泌乳的妇女中27%有高PRL血症。
高泌乳素血症的病因包括生理性：青春期，妊娠期，哺乳期；进餐30min内，尤其是高蛋白高脂饮食；应激状态如情绪紧张、寒冷及运动等有短暂性升高。乳房及胸壁刺激通过神经反射使PRL分泌增加；
药理性：拮抗下丘脑多巴胺或增强PRF刺激而引起高PRL血症；药理性高PRL血症者PRL多
胸壁疾病或乳腺慢性刺激：如创伤、带状疱疹、神经炎、乳腺手术、长期乳头刺激等；多发性内分泌瘤病I型；特发性：指血PRL水平轻度增高并伴有症状，但未发现任何原因，可能为PRL分泌细胞弥漫性增生所致。
早期研究已证实“特发性高泌乳素血症”的主要原因之一即为巨泌乳素（Macroprolactin，MPRL）。就循环分子形式而言，人类血清中的PRL分子的大小不一，凝胶过滤色谱（Gelfiltration chromatography，GFC）分析可识别其中三种主要类别：PRL浓度正常和真正的高泌乳素血症患者循环中的PRL中绝大部分（80%~95%）是单体泌乳素（分子量23kDa），缺乏生物活性的二聚体或大泌乳素分子（分子量40-60kDa）和MPRL（分子量>150kDa）占比不超过正常血清总PRL的20%。
MPRL也被称为“大-大泌乳素”，是一种具有高度稳定性的复合物聚合体，其中87%是PRL-IgG复合物。这种复合变异体与PRL分子免疫学活性的高度相似性导致目前常规实验室检测无法完全对两者进行辨别，故而MPPL的存在会使血清中泌乳素组分变化不稳定，某些情况下可能会造成泌乳素水平的错误评估甚至导致高泌乳素血症的误诊（图2）。
图2 巨泌乳素在高泌乳素中占比
案例总结
该患者的实验室检查有明显的血清泌乳素升高，但是临床症状中，患者没有明显的泌乳，仅表现为月经紊乱及行经时间延长；考虑到该现象，临床医生与检验医生充分讨论后，考虑到存在巨泌乳素的可能，因此重新检测了PRL的回收率，结果为18.2%，符合巨泌乳素诊断，由此可见，该患者的高泌乳素来源于巨泌乳素。
结合患者的物理检查，首先，患者垂体MR未见明显异常，不支持垂体微腺瘤；其次，根据患者的妇科超声结果，考虑患者的月经紊乱与子宫肌瘤等妇科疾病相关，因此转诊至妇科进一步治疗。
专家点评
专家：康辉教授中国医科大学附属第一医院 检验科
高泌乳素血症是一种病因广泛的主要依赖于生化诊断的疾病，泌乳素浓度的正确评估是进行诊断与鉴别诊断和确认病理原因重要的第一步。但随着临床及实验室研究的深入进行，业界发现实际检测中获取的泌乳素分子存在多种形态，其中分子量较大的巨泌乳素易引起泌乳素浓度的假性升高。本例患者即是比较典型的由巨泌乳素造成的假性泌乳素浓度升高表现，临床医生通过仔细比对患者临床症状与泌乳素结果后，发现了疑问，检验科医生通过查阅文献找到了比较合适精准的方法检验，因此最终得到了正确的诊断与治疗方法。
专家：赵敏教授中国医科大学附属第一医院 检验科
巨泌乳素分子主要是在垂体外血管内产生的泌乳素聚合物，巨大的体积不仅导致它在血液循环中大量累积，其生物活性会有明显的下降或丧失。但是这样的聚合物，在实验室常规应用的免疫分析系统忠无法排除，因而势必会引起实际测量结果的偏差，干扰高泌乳素血症的正确判断。本例病例经过临床医生与检验医生的共同努力，最终确定了其泌乳素升高系巨泌乳素的影响。这也提示我们在日后的临床检验工作中，遇到泌乳素血症升高的情况，尤其是血清学检测与临床症状不符的时候，必要时可完善聚乙二醇法进行鉴别。
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END
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真假高泌乳素血症
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
