北京大学第一医院肾内科 在IgA肾病传统治疗和新治疗领域获得突破进展
IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是目前世界上最常见的原发性肾小球肾炎，超过三分之一以上的患者会进展至为终末期肾脏病，即尿毒症，是引起我国乃至全球青壮年尿毒症的最常见的病因。到目前为止其主要的治疗仍然是足量使用RAAS阻断剂积极控制血压和蛋白尿；而激素的使用仍然存在很大争议，包括激素对于不同种族人群是否均有效？疗效和风险如何评估？激素使用剂量和疗程到底多少，这些都是国际肾脏病领域亟需解决的重要问题；另外尽管对于IgA肾病的机制研究已经很大进展，但是到目前为止仍然缺乏特异性治疗策略，临床亟需新药治疗研究。
近期北京大学第一医院肾内科张宏、吕继成教授团队在IgA肾病传统治疗和新治疗领域均获得突破，课题组牵头的国际多中心临床试验TESTING研究历经10年最终完成，这也是迄今为止有关激素治疗IgA肾病的最大的研究，被ASN重大临床试验（High Impact Clinical trial）遴选为大会报告；关于羟氯喹治疗IgA肾病的研究被写入2021年的KDIGO肾小球肾炎临床指南；牵头全国多中心泰它西普治疗IgA肾病的II期新药临床试验在ASN最新临床试验（Late-Breaking Clinical Trial）公布。
2021 ASN重大临床试验：国际多中心临床试验TESTING研究获突破性成果
2021年11月，2021年美国肾脏病学会（ASN）年会肾脏周（2021 ASN Kidney Week）以线上的形式盛大召开。作为国际上规模最大、学术水平最高的肾脏病学术盛会之一，本次会议聚焦肾脏疾病领域最新研究进展与前沿热点，IgA肾病（IgAN）是今年ASN肾脏周的热点话题之一，而TESTING研究是今年IgA肾病领域唯一入选的重大临床试验报告。
TESTING 研究（Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global study）是由北京大学医学部临床研究项目资助下、由北京大学第一医院肾内科联合澳大利亚乔治研究所共同发起、牵头设计、组织和实施的一项国际多中心、随机、对照、双盲临床试验，旨在评价不同剂量激素治疗IgA肾病的长期疗效和安全性。中国、澳大利亚、加拿大、印度、英国、意大利和美国等国家的著名肾脏病学家、临床试验学家以及统计学家共同参与了本项研究，共有来自亚太地区503例高危IgA肾病患者参加TESTING 研究，该研究也是目前国际上肾小球疾病研究领域最大的临床试验。
TESTING研究先后经过两阶段研究设计，包括TESTING 足量激素方案研究以及TESTING减量激素方案研究，历经10年的随访，最终为国际IgA肾病临床实践提供了最佳安全有效的激素治疗方案。该研究的重要发现包括三方面：第一，激素治疗可以显著减少47%的肾衰风险，而且在不同地区和种族同样有效，最终澄清了国际上关于激素疗效的争议；其次，目前国际指南推荐的足剂量激素治疗方案虽然可以显著减少肾衰风险，但是同时增加了近5倍的严重不良反应的风险；第三，减量的激素治疗方案（甲泼尼龙0.4mg/kg/d）疗效与足量激素方案疗效相当，在联合复方磺胺预防感染的情况下，其不良作用风险减少了七成以上。简单而言，估算在2.5年中，每治疗100个患者，常规足量激素方案可以减少12个肾衰事件，但是会导致12人次的严重不良反应，因此没有绝对获益；而减量激素方案则可以减少17人次的肾衰事件，仅增加2人次的严重不良反应，因此绝对获益事件为15人次。因此我们推荐TESTING减量的激素治疗方案为获益风险最佳的方案。
TESTING研究的完成是IgA肾病领域激素规范化治疗的重要进展，中期结果在JAMA杂志发表（2017），并被Nature Reviews Nephrology杂志评为当年度免疫肾脏病进展，KDIGO（2021版）国际肾小球肾炎临床指南将TESTING研究结果列为重要依据采纳，而随着研究最终完成，也必然为未来指南的修订提供坚实的依据。TESTING研究也是中国研究者引领的国际多中心随机对照临床试验，得到了国内40家单位肾脏科专家和广大医生的支持，研究结果引起国际同行的广泛关注和肯定。国际著名肾脏病学家Richard Glassock在本届美国肾脏病学会（ASN）年会的专题讲座中评价TESTING研究是里程碑性研究--“A Landmark Trial”，并缅怀了该研究的主要发起者—“中国肾脏病学之母”王海燕教授。
2021 ASN最新临床试验（Late-Breaking Clinical Trial）：泰它西普Ⅱ期数据公布
泰它西普（泰爱）是来自中国的原研的I类新药，该药可以通过阻断BlyS及APRIL而抑制各类免疫球蛋白包括IgA的产生。由北京大学第一医院医院牵头完成的泰它西普治疗IgA肾病Ⅱ期临床试验结果在2021年美国肾脏病学会（ASN）年会肾脏周的最新临床试验进展板块（Late-Breaking Clinical Trial）公布发表。该II期临床试验筛选经过优化支持治疗后仍存在持续蛋白尿的、难治性IgA肾病患者44例，研究结果表明，泰它西普减少了高风险IgA肾病患者的蛋白尿，能够有效降低IgA肾病的进展风险，且安全性良好。
作为全球首款、同类首创的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药，泰它西普（泰爱）通过结合Blys与APRIL两个影响B细胞生存和活性的重要因子，抑制B细胞的发育成熟和抗体分泌，有望成为IgA肾病治疗的新选择，开启IgA肾病生物制剂靶向治疗新时代。
羟氯喹治疗IgA肾病写入2021 KDIGO肾小球肾炎临床指南
羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）是一种抗疟药，作为免疫调节剂，在免疫炎症介导的疾病例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等中广泛应用，耐受性和安全性较好，可以减少激素用量，应用副作用较小。羟氯喹在 IgA肾病中的研究较少，本中心的一项大样本倾向性评分病例匹配的回顾性研究发现，使用硫酸羟氯喹的患者与未使用的患者相比，在第六个月时，蛋白尿下降明显优于对照组。其后课题组通过一项随机双盲对照研究证实了硫酸羟氯喹对于IgA肾病降低蛋白尿的作用。该研究共纳入60例存在持续蛋白尿的IgAN患者，分别接受硫酸羟氯喹以及安慰剂治疗，在第六个月时，使用硫酸羟氯喹的患者与未使用的患者相比尿蛋白明显偏低。在我们中心的另外一项倾向性评分病例匹配的回顾性研究中发现，与使用糖皮质激素的IgA肾病患者相比，硫酸羟氯喹的作用也仅略弱于前者。
基于以上重要发现，2021年更新版KDIGO临床实践指南将羟氯喹作为中国IgA肾病患者非激素治疗的选择写入指南。
我科张宏、吕继成教授带领的IgA肾病团队在IgA肾病传统治疗和新治疗领域获得的巨大突破为IgA肾病患者的治疗带来了福音，带来了希望，也激励着各位同道在世界范围内做出更多的优质的中国原创性工作。
张宏、吕继成教授团队
（肾内科 周绪杰）
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